胶质瘤干细胞概述

　　胶质瘤干细胞概述，早在20世纪70年代，Hamburger等学者即已提出导致肿瘤发生、发展、复发的肿瘤干细胞理论，迄今已获得大量研究证据的支持。肿瘤干细胞占肿瘤细胞的比例较小，具有自我更新、多系分化潜能和耐受常规治疗的生物学特性。胶质瘤干细胞是胶质瘤中具有肿瘤起始作用的细胞，存在异质性，即使起源于同一肿瘤，其生物学特性亦不完全相同。

　　胶质瘤干细胞具有诱导肿瘤血管生成、促进肿瘤侵袭播散和对放化疗高度耐受等特性，并可在常规治疗压力下迅速重建肿瘤，导致胶质瘤快速复发。越来越多的研究聚焦于与上述生物学特征相关的重要分子调控通路，以期获取高效、可靠的治疗靶点。胶质瘤干细胞表面可表达不同的蛋白质，与维持其自身稳态息息相关，这些细胞表面蛋白质是筛选和靶向胶质瘤干细胞的理想标志物，其中以CD133最为经典。体外实验显示，胶质瘤细胞中的CD133+细胞亚群具有较强的自我更新和增殖能力，且可在脑组织内启动肿瘤细胞之生物学活性。

　　与此同时，CD15、CD36、CD44、SOX2、巢蛋白（Nes）和ATP结合盒转运子G2（ABCG2）等亚群也为较受关注的胶质瘤干细胞标志物，早期研究多通过制备针对上述标志物的特异性单克隆抗体靶向胶质瘤干细胞。然而，正常神经干细胞也可表达上述标志物，而且某些胶质瘤细胞亚群存在类胶质瘤干细胞样生物学行为，但并不表达胶质瘤干细胞标志物，例如，CD133-胶质瘤细胞也可表现出较强的组织重构等胶质瘤干细胞表型。

　　有多条关键信号转导通路与胶质瘤干细胞生物学特性相关，其中研究最多的通路是Notch、SonicHedgehog、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）、信号传导与转录激活因子3（STAT3）通路。然而，通过上述信号转导通路靶向胶质瘤干细胞仍面临较大困难，这是由于上述通路并非胶质瘤干细胞所特有，亦同时存在于正常神经干细胞和部分肿瘤细胞中。

　　体外研究显示，胶质瘤细胞过表达POU3F2、SOX2、OLIG2、SALL2基因，可使胶质瘤细胞去分化为胶质瘤干细胞样细胞，提示关键促瘤基因可决定胶质瘤干细胞分化与否，并进一步调控胶质瘤之进展。胚胎发育中的功能转录因子，如双螺旋丝蛋白20（PHF20）、SOX2、SOX9和鸟氨酸氨基甲酰转移酶4（OCT4）等兼具促肿瘤效应，其中PHF20被鉴定为胶质瘤特异性抗原，但临床研究显示，接受抗PHF20抗体治疗的胶质瘤患者并未获得优于对照组的疗效。

　　PHF20高表达于神经源性肿瘤，通过显著上调SOX2和OCT4表达水平以增强神经母细胞瘤自我更新和肿瘤启动能力，在肿瘤发生中具有重要作用；SOX2和SOX9则高表达于胶质瘤干细胞，发挥维持胶质瘤干细胞功能稳态的重要作用；SOX2、SOX9和OCT4表达缺失可抑制胶质瘤干细胞活性并延缓肿瘤启动。上述研究均提示，PHF20-SOX2-SOX9-OCT4轴对维持胶质瘤干细胞生物学表型具有重要作用，探究上述特定肿瘤干细胞相关基因之间的相互作用，有助于明确胶质瘤起源，从而为靶向胶质瘤干细胞的免疫治疗提供新的靶点。