术后胶质瘤复发的治疗

　　1手术治疗胶质瘤的复发

　　在临床上较为常见，至于是否需要进行再次手术还存在一定分歧。由于目前肿瘤复发时患者的KPS评分比既往高，因此再次手术越来越被认定为复发性胶质瘤的首选治疗方案。复发性胶质瘤是否要行再次手术治疗，应根据患者复发时的年龄、临床表现和KPS评分等进行个体化评估。

　　Franceschi等对复发性胶质瘤的多因素分析研究显示，第二次手术对复发性胶质瘤患者的生存率没有影响，而且对其临床过程的影响有限。Skeie等报道接受再次手术患者的OS比接受伽玛刀治疗患者的OS（6个月和12个月）短，而两者结合治疗的患者则有较长的OS（15个月）。Kim等报道在经过标准一线治疗（尽可能扩大切除+放疗+化疗）后胶质瘤复发时，再次用替莫唑胺化疗比再次手术的患者有更长的OS。

　　Oppenlander等认为尽管采用最新保守治疗方案，但仍需再次手术；再次手术仍然是决定复发性胶质瘤患者生存期最重要的因素，即使手术本身具有并发症发生风险，但这种风险随着复发性胶质瘤的进展而增加。Rustoven等报道再次手术组患者的OS（22.2个月）比未行手术组患者更长（14.2个月）；Helseth等的研究也显示相似的结果。

　　尽管有一些研究表明，患者的年龄及性别与再次手术的结局无关；但最近的研究显示年龄及性别是影响预后的重要因素，年轻男性患者的OS明显较长。既往认为，第一次与第二次手术之间的间隔时间短与再次手术的较高生存率显著相关；而Park等报道从第一次手术明确诊断到再次手术的时间间隔不影响生存率。复发性胶质瘤最大安全程度全切仍是手术目标；Quick等认为切除至少95%的肿瘤体积，可使患者存活5.5个月，并且肿瘤体积小于或大于5cm3的患者之间存活期的差异无统计学意义。

　　2放射治疗

　　第二次放射治疗（re-radiotherapy，RE-RT）已成为多学科治疗复发性胶质瘤的公认治疗方案之一。如今，通过立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）和其他高适形度的放疗，以及更精细的成像可改善靶体积偏移、提高精度及减少副作用。因此，放射治疗现在得到了更广泛的应用。Combs等研究显示，WHOⅢ级和Ⅳ级复发性胶质瘤患者再次放疗后的OS为9.2个月和7.4个月。Clarke等研究显示，再次放射治疗合并贝伐单抗治疗复发性HGG的中位OS为13个月，而且耐受良好；患者复发时的年龄、肿瘤体积、KPS评分等因素与结果高度相关。

　　Holtd等报道，复发性胶质瘤患者姑息性放疗后6个月和12个月的总生存率分别为84.9%和42.5%，局部控制率（LC）分别为63.1%和16.4%。Sutera等研究的结果与之相似，姑息性放疗复发性LGG、HGG和两者总的12个月生存率分别为68.4%、38.7%和47.3%，6个月的生存率分别为86.2%、53.8%和65.3%。研究结果都表明，再次放疗可以提高复发性胶质瘤患者OS和生存率，建议确认胶质瘤复发后应尽早给予再次放疗。体外放射治疗虽然能有效杀伤胶质瘤肿瘤细胞，但也会对周围健康脑组织、皮肤及皮下组织造成损伤，而且随着剂量的增加损伤越大。

　　125I粒子植入是一种体内放射治疗，可以实现低剂量连续照射、高准确率和短距离杀伤肿瘤细胞；在种植体周围1cm的区域内，能量释放通常可以达到其总量的80%，并且可以有效地杀死这一范围内的肿瘤细胞；1cm以外区域由于剂量的指数级下降，对这一区域内正常细胞的损伤较轻。Li等将66例复发性胶质瘤患者随机分为对照组和联合治疗组，对照组采用单纯手术治疗，联合治疗组采用手术联合125I粒子植入治疗。

　　结果显示，联合治疗组的控制率显著高于对照组（P＜0.05），两组术后不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）；联合治疗组术后不同时间点的KPS评分均明显高于对照组（P＜0.05），生存率和总生存时间也明显高于对照组（均P＜0.05）；多因素回归分析显示术前KPS评分、肿瘤病理级别、切除程度是影响预后的独立危险因素。

　　研究结果表明，手术联合125I粒子植入可以提高复发性胶质瘤患者的生存率，延长其生存时间。近年来，伽玛刀放射外科作为一种抢救性治疗手段，被作为复发性胶质瘤患者的治疗方法，其目标是以减轻患者肿瘤负担来提高生存率。Sadik等分析92例复发性胶质瘤患者伽玛刀治疗的效果，结果显示局部控制率为37%，局部进展率为46%，18%的患者出现新的远处病变，PFS和OS分别为10.5个月和34.4个月。

　　3化疗

　　TMZ的细胞毒性作用主要通过鸟嘌呤O6位置的甲基化来介导，一直以来作为胶质瘤术后化疗药物得到了广泛的肯定。胶质瘤患者中MGMT的高甲基化可明显提高胶质瘤对TMZ化疗敏感性，从而提高患者的生存期。Patil等研究显示，尽管先前已完成TMZ化疗方案，TMZ治疗复发性胶质瘤是安全有效的，中位PFS和OS分为15.3个月和25.0个月，6个月和1年生存率分别为81.4%和75.1%。

　　分析比较复发性脑胶质瘤立体定向放射治疗联合替莫唑胺（SRT-TMZ）治疗与单用立体定向放射治疗的效果。结果显示，患者无晚期不良反应，SRT-TMZ组的生存时间明显比SRT组长（30个月vs14个月，P=0.010）；表明立体定向放射治疗联合替莫唑胺是姑息性治疗复发性脑胶质瘤的有效方式，对于提高患者近期疗效和生存率有积极作用。

　　贝伐单抗（Bevacizumab，BEV）联合替莫唑胺治疗复发性胶质瘤可以改善患者的生活质量。亚硝脲衍生物是另一类烷基化剂，在复发性胶质瘤治疗中有着广泛的应用，但其应用价值仍存在争议。最近的研究结果表明，单用亚硝基脲衍生物ACNU不能延缓复发性胶质母细胞瘤的进展；而ACNU联合替尼泊苷（VM26）治疗已被证明有一定的疗效，但是有血液毒性不良反应；对于复发HGG，另一种亚硝基脲衍生物CCNU有良好的效果和安全性。

　　亚硝基脲衍生物BNCU在复发肿瘤治疗方面的应用比其他亚硝基脲衍生物更为广泛。在Brandes等进行的第二阶段临床试验中，以BNCU为基础的化疗是改善复发性胶质母细胞瘤患者预后的唯一独立影响因素；在化疗开始后患者的6个月无进展生存期延长（PFS-6）（17.5%），但是有晚发的肝和肺毒性反应。BCNU联合伊立替康治疗复发性胶质母细胞瘤患者中PFS-6为30.3%，而且毒性反应可控。

　　Jungk等对BCNU为主的化疗治疗复发性胶质瘤的临床疗效和不良反应进行回顾性分析，多因素回归生存分析显示BCNU化疗对胶质瘤复发患者的生存率有显著影响（P=0.02）。在163例复发性胶质瘤患者中，46%的患者对BCNU有良好的耐受性，不良反应轻；仅9%的患者出现严重的不良反应；研究者指出尽管对BCNU的疗效还需要进一步评估，但目前结果显示BCNU可以替代其他亚硝基脲类的化疗药物。

　　4靶向治疗

　　贝伐单抗作为一种重组人源化单克隆免疫球蛋白抗体，选择性地与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）结合，阻断其信号转导。高级别胶质瘤表达大量VEGF，通过旁分泌机制促进内皮细胞增殖、血管化，导致血管系统紊乱。先前的研究表明，VEGF的过度表达和随后的血管生成程度、血管密度、肿瘤分级与总体预后成正比。2009年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准贝伐单抗用于治疗复发性胶质母细胞瘤。

　　贝伐单抗在复发性胶质母细胞瘤的治疗中可单独使用，也可与放化疗联合使用。贝伐单抗联合放化疗的多个研究以及单独使用贝伐单抗的Ⅱ期临床试验结果显示，其可以增加复发性胶质瘤患者的放疗效果，并可增加PFS。也有贝伐单抗联合其他化疗方案的研究结果显示，患者的OS没有显著增加。

　　Liu等研究结果表明，复发性胶质瘤使用贝伐单抗和TMZ作为补救治疗，对患者的OS和PFS没有负面影响。此外，在研究中也没有观察到危及生命的不良事件，由于使用的剂量较低，贝伐单抗联合TMZ的毒性反应较轻且可逆，可改善复发性胶质瘤患者生活质量。

　　5电场治疗

　　与许多抗肿瘤治疗一样，电场治疗（TT fields）的对象是快速分裂的肿瘤细胞。在有丝分裂过程中，肿瘤细胞暴露在低强度、中频的交流电场中，微管蛋白无法正常引导纺锤体形成，细胞无法完成分裂，从而引起肿瘤细胞凋亡。美国食品药品监督管理局批准电场治疗的第一种适应证是治疗复发性胶质母细胞瘤。2004年—2007年，对电场治疗治疗的安全性和有效性进行了首次人体试验，结果显示患者的中位OS为14.4个月，肿瘤进展时间为6.0个月，1年生存率为67.5%；该疗法批准使用后，有两例复发性胶质瘤患者的OS达到84个月和87个月。

　　对复发性胶质母细胞瘤患者单独电场治疗与化疗的随机Ⅲ期试验显示，电场治疗患者的OS和PFS与化疗患者相比没有显著改善；然而，电场治疗组患者的生活质量得到了改善，没有出现化疗常见的毒副作用。457例复发性胶质母细胞瘤患者的电场治疗研究显示，与贝伐单抗治疗患者相比，电场治疗患者的中位OS明显更长（9.6个月vs6.6个月，P=0.0003）。

　　在近期一项对复发性胶质母细胞瘤的研究中，131例患者在病情进展后接受电场治疗联合化疗，73例患者单纯化疗，原替莫唑胺单药组13例患者在病情进展后交叉接受电场治疗加化疗；结果144例患者接受电场治疗联合化疗，60例患者仅接受化疗，中位随访时间为12.6个月，电场治疗联合化疗组患者的中位OS明显长于单纯化疗组（11.8个月vs9.2个月，P=0.049），并且电场治疗显示出低毒安全性。

　　6免疫治疗

　　在现有的肿瘤免疫治疗方法中，程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death-1，PD-1）阻滞剂在转移性肿瘤治疗中取得了很好的效果；PD-1阻滞剂与其抑制配体的结合，促进细胞毒性T细胞介导的肿瘤消除。虽然是作为辅助治疗，已有研究证明其作为多种类型癌症的单一疗法也是有益的。Cloughesy等的研究结果显示，PD-1阻滞剂能延长复发性胶质母细胞瘤患者的OS与PFS。