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NHEs与神经胶质瘤的关系。

编辑:INC|发布时间:2021-11-08 15:40

  1NHE1与神经胶质瘤的关系。

  NHE1是NHE家族中被研究最多的亚型,是广泛分布于细胞膜的离子通道,在维持细胞内酸碱平衡和调节细胞体积方面起着重要作用,该蛋白由815个氨基酸组成,含500个氨基酸的疏水N端,315个氨基酸为亲水C端,其中含有3个N-糖基化位点。

  胞内酸中毒是促进NHE1活性的重要调控因子。NHE1在pHi降低后被激活,NHE1也作为Na+进入途径,并且在渗透收缩后调节细胞体积及钠通量。癌细胞分泌H+的异常依赖于细胞表面的离子转运蛋白,它在肿瘤的病理生理学过程中发挥了重要作用。

神经胶质瘤

  NHE1在许多肿瘤中表现为过度表达或活跃,在肝癌中NHE1表达水平升高且与预后呈正相关;NHE1通过H+外流可增强乳腺癌细胞的浸润能力;在胰腺癌中,NHE1介导EGFR诱导的肿瘤细胞增殖、迁移;对肿瘤细胞的增殖起着重要作用。NHE1在神经胶质瘤的病理生理学方面同样具有重要作用,已有研究报告181例神经胶质瘤患者中159例NHE1表达上调,而NHE1表达量越高,其预后越差;GBM为高度糖酵解恶性肿瘤,其pH依赖于NHE1和其它H+,在胶质瘤细胞内钠离子的胞质游离水平明显高于正常星形细胞。

  2NHE1可以调节基质金属蛋白酶,促进肿瘤细胞的生长,侵袭和迁移。

  神经胶质瘤的扩散是由于肿瘤细胞的迁移和浸润,使细胞逃避化学和放射治疗。MMPs是一种含锌依赖的内肽酶家族,在人类中有21个以上的MMPs。MMPs可能通过促进肿瘤细胞的生长.浸润.迁移.转移和血管生成,从而促进肿瘤的发展;NHE1通过影响ERK1/2.P38MAPK的活性而活化金属蛋白酶(MMPs)。增强细胞浸润.调节细胞体积,稳定骨骼,促进细胞粘附;抑制NHE1可以抑制胶质瘤细胞MMP-2、MMP-9的表达,并抑制MMP-9的形成。提示NHE1对肿瘤微环境中胶质细胞的增殖、迁移具有重要作用。

  NHE1的尾部通过与ERM(ezin.radixin.moesin)蛋白结合起来,该蛋白质可以通过激活NHE1的C端的磷酸化作用,从而影响细胞骨架的重排和细胞的运动型。转移后的细胞内NHE1富集于侵袭性伪足的前部,并通过改变伪足局部pH值对其磷酸化产生影响,从而影响侵袭性伪足。

  当细胞向前移动时,胞外腹侧的pH值低于后侧,而细胞内pH升高,pH梯度指示了细胞的极性和运动方向。PH梯度.肌动蛋白网络共同促进细胞极性和迁移,肌动蛋白的聚合和侵袭性伪足的形成,最终影响到细胞的浸润和迁移。

  3NHE1可调节巨噬细胞及肿瘤相关炎症。

  研究发现,与肿瘤有关的巨噬细胞(TAMs)是炎症与癌症关系的重要调控因子。TAMs在肿瘤微环境下具有许多原瘤功能,如基质蛋白酶表达、血管生成增强及适应性免疫抑制等,TAMs激活可能是产生CD8+T细胞相关抗肿瘤免疫反应的一种有效方法。

  胶质瘤NHE1表达量明显增加,特别是小胶质细胞。NHE1的小胶质细胞NHE1在胶质瘤介导的小胶质细胞激活中发挥重要作用,NHE1表达于肿瘤相关小胶质细胞和肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs),并且参与了神经胶质瘤和TAMs之间的通信。抑制NHE1通过激活CD8T细胞聚集,使干扰素γ基因表达增强,并刺激肿瘤的免疫微环境。另外,抑制NHE1联合替莫唑胺(TMZ)通过刺激肿瘤相关巨噬细胞的炎症反应,促进T细胞的浸润,激活杀伤T细胞,降低调节性T细胞,改变胶质瘤微环境。

  4NHE1与肿瘤耐药。

  据认为NHE1对多种癌症具有抗药性,而慢性髓性白血病中NHE1抑制活性的研究表明,NHE1能明显减少耐药细胞中P-糖蛋白的表达;在发病过程中增加病程病人体内累积的罗丹明123和阿奇霉素,提高细胞对伊马替尼的敏感性。许多研究表明,在乳腺癌细胞MDA-MB-231可通过敲除NHE1来提高细胞对紫杉醇的药物敏感性,从而确定NHE1可作为新的药物治疗靶点。

  另外一项研究表明,NHE1的抑制会提高TMZ的疗效,抑制肿瘤细胞的增殖和凋亡,使肿瘤生长降低,中位生存增加。在此基础上,神经胶质瘤NHE1的过表达限制了TMZ化疗的疗效,许多研究都是通过抑制NHE1与TMZ结合,以抑制肿瘤生长。例如光动力治疗联合TMZ抑制小鼠胶质瘤细胞C6通过NHE1的转移.侵袭和线粒体凋亡;SDT(SDT)通过减少NHE1蛋白提高TMZ减少胶质瘤细胞迁移的能力,SDT和NHE1抑制剂还能降低MMP-2蛋白,而NHE1抑制剂也能减少胶质瘤的体积和侵袭性;NHE1与anti-PD-1和TMZ联合抑制肿瘤能明显改善其存活率。

  NHE3参与自噬的调节。

  自噬是一种具有多种生理及病理生理学功能的物质,它是细胞生存的机制,许多氨基酸与自噬有关。这些发现表明,肠上皮细胞缺少氨基酸能诱发自噬,并能通过补充丙氨酸和脯氨酸而减轻自噬,但是,在抑制NHE3的同时,出现ATG5.ATG7.ATG12.LC3II表达增加,自噬小泡形成增多,而我们认为NHE3通过调节自噬来介导氨基酸的吸收,其对胶质瘤细胞中的自噬调节作用尚待研究。

  NHE5与胶质瘤的关系。

  人类NHE5由896个氨基酸组成,分子量约为99kDa,NHE5在脑内可发现,特别是脑中含有神经元丰富的区域,其在胶质瘤中大量表达,在星形胶质中却无法检测到。NHE5发挥着不同的作用,包括调节学习记忆过程、调节突触pH值和突触可塑性,而MET和EGFR在胶质瘤中高度表达,对NHE5的抑制率低于NHE1,则使MET和EGFR表达降低更为显著,同时抑制NHE5肿瘤球形形成速度变慢,这是胶质瘤细胞迁移的重要机制,有可能成为胶质瘤治疗的一个潜在靶点。今后,对神经胶质瘤标本进行NHE5检测.NHE5的表达与病理学类型.预后和其他神经胶质瘤相关因素之间的关系有重要意义。

  NHE9表达异常与胶质瘤靶向治疗的关系。

  用NHE9编码的SLC9A9基因含有645个氨基酸,分子量72kDa。NHE9在孤独症、癫痫病和癌症的病理生理机制中扮演了关键角色,NHE9在神经胶质瘤中也有重要作用。胶质瘤中NHE9高表达可降低化疗药物的治疗效果,与放化疗不敏感、不良预后呈正相关。NHE9表达过多而引起表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)的质膜密度增加,从而促进肿瘤细胞的增殖和迁移。它在GBM中的增殖可能介导了有丝分裂,而NHE9的过度表达通过控制EGFR转化率而引起的癌信号持续存在。

  miR-135a(miR-135a)降低了NHE9在GBM细胞中的表达。microRNA-135a通过调节GBM细胞内NHE9的表达,并通过调节NHE9而抑制细胞增殖和迁移。NHE9和不同的分子在胶质瘤中的应用有待于进一步研究。

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