NHEs与神经胶质瘤的关系。

　　1NHE1与神经胶质瘤的关系。

　　NHE1是NHE家族中被研究最多的亚型，是广泛分布于细胞膜的离子通道，在维持细胞内酸碱平衡和调节细胞体积方面起着重要作用，该蛋白由815个氨基酸组成，含500个氨基酸的疏水N端，315个氨基酸为亲水C端，其中含有3个N-糖基化位点。

　　胞内酸中毒是促进NHE1活性的重要调控因子。NHE1在pHi降低后被激活，NHE1也作为Na+进入途径，并且在渗透收缩后调节细胞体积及钠通量。癌细胞分泌H+的异常依赖于细胞表面的离子转运蛋白，它在肿瘤的病理生理学过程中发挥了重要作用。

　　NHE1在许多肿瘤中表现为过度表达或活跃，在肝癌中NHE1表达水平升高且与预后呈正相关；NHE1通过H+外流可增强乳腺癌细胞的浸润能力；在胰腺癌中，NHE1介导EGFR诱导的肿瘤细胞增殖、迁移；对肿瘤细胞的增殖起着重要作用。NHE1在神经胶质瘤的病理生理学方面同样具有重要作用，已有研究报告181例神经胶质瘤患者中159例NHE1表达上调，而NHE1表达量越高，其预后越差；GBM为高度糖酵解恶性肿瘤，其pH依赖于NHE1和其它H+，在胶质瘤细胞内钠离子的胞质游离水平明显高于正常星形细胞。

　　2NHE1可以调节基质金属蛋白酶，促进肿瘤细胞的生长，侵袭和迁移。

　　神经胶质瘤的扩散是由于肿瘤细胞的迁移和浸润，使细胞逃避化学和放射治疗。MMPs是一种含锌依赖的内肽酶家族，在人类中有21个以上的MMPs。MMPs可能通过促进肿瘤细胞的生长.浸润.迁移.转移和血管生成，从而促进肿瘤的发展；NHE1通过影响ERK1/2.P38MAPK的活性而活化金属蛋白酶(MMPs)。增强细胞浸润.调节细胞体积，稳定骨骼，促进细胞粘附；抑制NHE1可以抑制胶质瘤细胞MMP-2、MMP-9的表达，并抑制MMP-9的形成。提示NHE1对肿瘤微环境中胶质细胞的增殖、迁移具有重要作用。

　　NHE1的尾部通过与ERM(ezin.radixin.moesin)蛋白结合起来，该蛋白质可以通过激活NHE1的C端的磷酸化作用，从而影响细胞骨架的重排和细胞的运动型。转移后的细胞内NHE1富集于侵袭性伪足的前部，并通过改变伪足局部pH值对其磷酸化产生影响，从而影响侵袭性伪足。

　　当细胞向前移动时，胞外腹侧的pH值低于后侧，而细胞内pH升高，pH梯度指示了细胞的极性和运动方向。PH梯度.肌动蛋白网络共同促进细胞极性和迁移，肌动蛋白的聚合和侵袭性伪足的形成，最终影响到细胞的浸润和迁移。

　　3NHE1可调节巨噬细胞及肿瘤相关炎症。

　　研究发现，与肿瘤有关的巨噬细胞(TAMs)是炎症与癌症关系的重要调控因子。TAMs在肿瘤微环境下具有许多原瘤功能，如基质蛋白酶表达、血管生成增强及适应性免疫抑制等，TAMs激活可能是产生CD8+T细胞相关抗肿瘤免疫反应的一种有效方法。

　　胶质瘤NHE1表达量明显增加，特别是小胶质细胞。NHE1的小胶质细胞NHE1在胶质瘤介导的小胶质细胞激活中发挥重要作用，NHE1表达于肿瘤相关小胶质细胞和肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)，并且参与了神经胶质瘤和TAMs之间的通信。抑制NHE1通过激活CD8T细胞聚集，使干扰素γ基因表达增强，并刺激肿瘤的免疫微环境。另外，抑制NHE1联合替莫唑胺(TMZ)通过刺激肿瘤相关巨噬细胞的炎症反应，促进T细胞的浸润，激活杀伤T细胞，降低调节性T细胞，改变胶质瘤微环境。

　　4NHE1与肿瘤耐药。

　　据认为NHE1对多种癌症具有抗药性，而慢性髓性白血病中NHE1抑制活性的研究表明，NHE1能明显减少耐药细胞中P-糖蛋白的表达；在发病过程中增加病程病人体内累积的罗丹明123和阿奇霉素，提高细胞对伊马替尼的敏感性。许多研究表明，在乳腺癌细胞MDA-MB-231可通过敲除NHE1来提高细胞对紫杉醇的药物敏感性，从而确定NHE1可作为新的药物治疗靶点。

　　另外一项研究表明，NHE1的抑制会提高TMZ的疗效，抑制肿瘤细胞的增殖和凋亡，使肿瘤生长降低，中位生存增加。在此基础上，神经胶质瘤NHE1的过表达限制了TMZ化疗的疗效，许多研究都是通过抑制NHE1与TMZ结合，以抑制肿瘤生长。例如光动力治疗联合TMZ抑制小鼠胶质瘤细胞C6通过NHE1的转移.侵袭和线粒体凋亡；SDT(SDT)通过减少NHE1蛋白提高TMZ减少胶质瘤细胞迁移的能力，SDT和NHE1抑制剂还能降低MMP-2蛋白，而NHE1抑制剂也能减少胶质瘤的体积和侵袭性；NHE1与anti-PD-1和TMZ联合抑制肿瘤能明显改善其存活率。

　　NHE3参与自噬的调节。

　　自噬是一种具有多种生理及病理生理学功能的物质，它是细胞生存的机制，许多氨基酸与自噬有关。这些发现表明，肠上皮细胞缺少氨基酸能诱发自噬，并能通过补充丙氨酸和脯氨酸而减轻自噬，但是，在抑制NHE3的同时，出现ATG5.ATG7.ATG12.LC3II表达增加，自噬小泡形成增多，而我们认为NHE3通过调节自噬来介导氨基酸的吸收，其对胶质瘤细胞中的自噬调节作用尚待研究。

　　NHE5与胶质瘤的关系。

　　人类NHE5由896个氨基酸组成，分子量约为99kDa,NHE5在脑内可发现，特别是脑中含有神经元丰富的区域，其在胶质瘤中大量表达，在星形胶质中却无法检测到。NHE5发挥着不同的作用，包括调节学习记忆过程、调节突触pH值和突触可塑性，而MET和EGFR在胶质瘤中高度表达，对NHE5的抑制率低于NHE1，则使MET和EGFR表达降低更为显著，同时抑制NHE5肿瘤球形形成速度变慢，这是胶质瘤细胞迁移的重要机制，有可能成为胶质瘤治疗的一个潜在靶点。今后，对神经胶质瘤标本进行NHE5检测.NHE5的表达与病理学类型.预后和其他神经胶质瘤相关因素之间的关系有重要意义。

　　NHE9表达异常与胶质瘤靶向治疗的关系。

　　用NHE9编码的SLC9A9基因含有645个氨基酸，分子量72kDa。NHE9在孤独症、癫痫病和癌症的病理生理机制中扮演了关键角色，NHE9在神经胶质瘤中也有重要作用。胶质瘤中NHE9高表达可降低化疗药物的治疗效果，与放化疗不敏感、不良预后呈正相关。NHE9表达过多而引起表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)的质膜密度增加，从而促进肿瘤细胞的增殖和迁移。它在GBM中的增殖可能介导了有丝分裂，而NHE9的过度表达通过控制EGFR转化率而引起的癌信号持续存在。

　　miR-135a(miR-135a)降低了NHE9在GBM细胞中的表达。microRNA-135a通过调节GBM细胞内NHE9的表达，并通过调节NHE9而抑制细胞增殖和迁移。NHE9和不同的分子在胶质瘤中的应用有待于进一步研究。