2021年与胶质瘤诊断及预后相关的分子标记物

　　胶质瘤约占中枢神经系统肿瘤的30%，颅内恶性脑瘤的80%。2016年版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》颠覆性地改变了传统的胶质瘤形态学分类方法，一次将分子分类作为肿瘤分类的重要依据，分为弥漫性星形细胞(WHO二级)、间变性星形细胞瘤(WHO三级)、少突胶质细胞瘤(WHO二级)、间变性少突胶质细胞瘤(WHO三级)、少突星形细胞瘤(WHO二级)、间变性少突星形细胞瘤(WHO三级)这种基因型结合表观型的新分型方法增加了诊断的准确性，可以更好地判断预后，准确指导治疗。本文总结了近年来胶质瘤诊断和预后的分子标记。

　　1.异柠檬酸脱氢酶1/2(isocitratedehydrogenase1/2，IDH1/2)

　　近年来，胶质瘤领域具有里程碑意义的研究是IDH1/2突变与胶质瘤的关系，即IDH基因突变的胶质瘤预后比无突变的胶质瘤好，生存期延长。IDH1错义突变主要包括CGT→CAT和CGT→TGT两种形式，前者是其较常见的突变形式；在精氨酸突变中，90%左右是组氨酸(R132H)，5%左右是半胱氨酸(R132C)。R132S.R132G和R132L是其少见的IDH1突变形式。

　　杂合突变代谢酶基因编码的IDH1/2表示在70%~80%的IDH1/2中。

　　MGMT是一种定位于染色体10q26的DNA修复蛋白，由烷化剂逆转引起。MGMT在细胞中的水平直接反映了能够承受的DNA损伤程度。可以认为，没有或低水平表达MGMT的肿瘤细胞对烷化剂合适，否则意味着耐药性。MGMT启动子CPG岛甲基化是由DNA甲基转移酶导，可降低肿瘤细胞中MGMT的活性。

　　MGMT启动子甲基化可导致MGMT失活，进一步控制DNA对替莫唑胺损伤的修复。MGMT启动子甲基化与免疫组化相结合，结果更可靠，有助于观察高级胶质瘤的临床疗效和预后判断。MGMT甲基化状态还可以评估假性进展(pseudoprogression、PsPD)的发生率。发现在接受放化疗时，MGMT启动子甲基化的人比没有甲基化的病例更容易出现PsPD。PsPD影响治疗方案的选择，通过肿瘤的分子标志评估肿瘤的PsPD对后续治疗具有重要的客观意义。但影响MGMT基因启动子甲基化的具体机制尚不清楚。

　　3.缺少染色体1p/19q杂合子。

　　1号染色体短臂(1p)与19号染色体长臂(19q)联合杂交缺失，即1p/19q双缺失，较早在1994年Reifenberger等少突胶质细胞瘤(少突胶质细胞瘤和少突胶质星形细胞瘤)中发现。后来，许多研究证实，LP/19q双缺失率在不同级别和类型的胶质瘤组织中也存在明显差异。它是少突胶质细胞的典型遗传特征，在星形细胞瘤中很少见到。由于1p/19q缺失的少突胶质细胞瘤对放化疗敏感，经典的治疗方法手术全切除+放疗/化疗或手术全切除+放疗+化疗可以取得更好的效果，从而好转预后，提高生存期。也有研究发现，颅内胶质瘤各部位1p/19q缺失率较高部位为额叶。

　　发现1p/19q双缺患者中位生存期和5年生存率明显高于1p/19q无缺患者。总之，评估1p/19q缺乏杂合性有助于选择较佳的个体化治疗方案，评估预后相对准确。

　　4.端粒酶逆转录酶和α-地中海贫血/智力缺陷综合征X染色体连锁基因(αthalasemia/mentartardationsyndromex-linked，atrx)

　　TERT是与RNA亚基和其他亚基合作编码端粒酶的主要亚基之一。TERT突变较常见于髓母细胞瘤，约80%的原发性脑胶质瘤有TERT启动子突变。此外，TERT和ATRX突变在胶质瘤中相互补充，这表明这两种突变都足以驱动胶质瘤的形成。TERT发挥端粒逆转录酶的作用，延长端粒；当TERT无法维持端粒延长时，ATRX可以通过选择性延长保持肿瘤无限增殖。维持肿瘤细胞染色体端粒起到互补作用。

　　TERT在细胞分裂过程中修复染色体端粒末端，其中TERT异常上升是许多肿瘤细胞永生的重要机制。然而，TERT突变对预后的影响可能取决于其背景，特别是在没有IDH突变的低级胶质瘤中，TERT突变是一个负面的预后因素，但在低级胶质瘤中，TERT突变是一个的预后因素。

　　5.少突胶质细胞转录因子2(oligodendrocytranscriptionfactor2，olig2)

　　螺旋环螺旋转录因子家族包括三名成员Olig1.Olig2和Olig3，其中Olig2主要表现在中枢神经系统中，在不同的发育阶段发挥不同的作用，既可以是抗神经元因子，也可以是神经生长因子。目前，Olig2在确定运动神经元和少突胶质细胞动神经元和少突胶质细胞的分化，以及在发育早期持续复制的作用。Olig2标记了少突胶质细胞瘤，但没有特异性。Olig2主要表现为少突胶质细胞核，也广泛表现为星形细胞肿瘤。

　　研究表明，免疫组化技术与其他抗体的结合对识别少突细胞和星形细胞来源的胶质瘤具有的参考价值，缺乏表达有助于诊断中枢神经细胞瘤或室管膜瘤。

　　6.P53蛋白。

　　P53基因是一种抑癌基因，分为野生和突变两种亚型。野生P53蛋白可控制DNA损伤和染色体畸变细胞的分裂，防止畸变传递给子细胞，具有广谱肿瘤控制作用。

　　相反，p53基因的突变(缺失)与肿瘤的发生和发展密切相关。P53蛋白是一种基因表达产物，存在于各种肿瘤组织中。P53基因在正常情况下可以减缓或监测细胞分裂，从而判断DNA变异的程度。如果变异小，这种基因会促进细胞自我修复。如果DNA变异大，基因会诱导细胞凋亡。P53基因突变率在起源于星形细胞的胶质瘤或继发性胶质母细胞瘤中超过65%。突变型P53蛋白稳定性增加，半衰期延长，可通过免疫组化检测出来。P53免疫组化显示。