神经胶质瘤的发生发展和生物学过程。

　　1神经胶质瘤的发生、发展及机理。

　　其发生、发展的关键在于多种原癌基因的激活和抑癌基因的失活。大约30%~40%的神经胶质瘤的发生是由于抑癌基因p53突变引起的，这种突变使细胞失去G1检测点控制，使细胞凋亡受阻。与此同时，p53介导的DNA修复功能受到损害，导致基因组不稳定，促使新的基因突变的产生，例如p16/CDKN2或RB缺失，或者是cyclinD基因的扩增，可以强化胶质瘤的恶性表型。如10号染色体长臂PTEN/MMAC1等基因的缺失或失活，可导致继发GBM的形成。

　　此外，EGFR的EGFR基因也可以通过EGFR来实现对原发GBM的控制，从而避免了对p53的失活。RELB原癌基因NF-κβ亚基(proto-oncogeneNF-κβsubunit,RelB)在高级别神经胶质瘤，在IDH1野生型胶质瘤中，可增加其表达，从而促进肿瘤细胞的粘附、浸润和增殖，控制细胞凋亡，使胶质瘤的进展更快。此外，RELB也参与机体的免疫应答，例如促进树突细胞成熟和抗炎症的免疫耐受。miRNA-139-5p对GBM细胞的迁移、侵袭和增殖起到了控制作用，其表达水平可作为GBM的诊断依据。

　　2神经胶质瘤干细胞(GSCs)

　　神经胶质瘤有一类细胞，它们在体外可以克隆生长，它们体内接种很容易形成肿瘤，叫做GSCs。虽然GSCs在肿瘤中较微量，但与其发生发展、耐药及复发有密切关系。GSCs在体内具有自我更新、多分化潜能和成瘤能力。首先，Singh等研究证实了神经胶质瘤中有GSCs。它利用抗CD133磁珠从胶质瘤中分离出干细胞样细胞，在体外可形成悬垂生长的神经球，可在无血清培养基中不断自我更新、增殖，在条件下可分化为表达神经元或胶质细胞标志的细胞。在SCID老鼠身上，很少一部分GSCs可发展为胶质瘤，这说明GSCs具有强大的成瘤能力。

　　GSCs可分泌多种血管生成因子，促进肿瘤血管形成，从而促进胶质瘤的生长。此外，GSCs可提高放疗耐受程度，放疗后胶质瘤GSCs比例升高，并可上调其周期检测Chk1、Chk2的表达，提高细胞DNA损伤修复能力；GSCs表达高浓度的药物转运素BCRP1，从而提高肿瘤对替莫唑胺等多种化疗药物的耐受能力。GSCs的产生原因尚不明确，有待于进一步研究。

　　3神经胶质瘤血管新生。

　　支持实体瘤恶性生长需要新生血管形成，高级别胶质瘤(Ⅳ级)可表现出明显的微血管增生。已有研究显示，肿瘤细胞会释放一系列血管生成因子，如血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor)，血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF)等影响已存在的血管内皮细胞，引起后者的增殖和分化等变化，使血管在原来的基础上通过出芽的方式生长出新的血管。另外，肿瘤细胞本身的基因突变也能刺激血管新生，例如控制癌基因TP53的丧失，PDGF配受体的过表达，此外，还可以通过PI3K或MAPK途径诱导缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor)，产生细胞周期蛋白依赖激酶4的基因变异，HIF是一种慢性激活，影响恶性神经胶质瘤的血管新生。