（胶质瘤治疗）miRNA与细胞自噬

　　（胶质瘤治疗）miRNA与细胞自噬，自噬过程是指细胞在饥饿、能量不足等代谢环境下，双层膜结构的自噬小泡包裹、消化细胞内的蛋白质、细胞器，将其降解为核苷酸、氨基酸和脂肪酸再次利用，合成新的大分子和三磷酸腺苷，维持细胞的正常代谢和生存。先前的研究表明，自噬过程在肿瘤的发生、发展中发挥着重要作用。多数情况下，实体肿瘤在生存过程中存在较大的代谢压力，例如营养、代谢因子和供氧的不足。而自噬可在这样的条件下帮助肿瘤生存并保持活性。

　　Lin等的研究发现胶质瘤细胞暴露于富含替莫唑胺的环境中，内质网应激和自噬的强度都会随之上调，并进一步激活JNK/Ca通路，造成替莫唑胺的抗肿瘤效应减弱。Chen等也发现胶质瘤细胞中ERK通路的激活会导致活性氧的累积，从而影响替莫唑胺的细胞毒性。由上述研究不难看出，自噬机制参与了胶质瘤对替莫唑胺产生耐药的过程。Jiang等研究发现，在胶质母细胞瘤的细胞中上调miR-193-5a表达，控制胶质母细胞瘤的自噬反应，并增加胶质母细胞瘤对替莫唑胺的敏感度。

　　进一步研究证明，miR-193-5a可能是通过直接靶向mTOR分子，控制Akt/mTOR通路活性实现这一作用的。Huang等研究发现，体外的胶质瘤细胞系在缺氧环境下由自噬相关分子ATG5、LC3Ⅱ/Ⅰ介导的保护下，自噬过程会被激活，而加入以ATG5为靶基因的miR-224-3p后，这一自噬过程被控制，胶质瘤细胞系对替莫唑胺的耐药现象也会好转。同上述两个miRNA类似，Huang等在胶质瘤干细胞中证实了miR-93可以同时与多个自噬过程的关键分子（BECN1、ATG5、ATG4B、SQSTM1）靶向结合，控制肿瘤的保护性自噬，好转耐药性。

　　基于上述研究结果，提示针对胶质瘤细胞内部存在的保护性自噬过程，可以考虑引入外源性miRNA，控制保护性自噬活动，提高胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感度。然而，自噬过程在胶质瘤的发生、发展中并不总是发挥着保护作用。借助伴随自噬过程的癌蛋白降解、基因组稳定性维持、肿瘤免疫检测等机制，自噬也可以在胶质瘤中扮演控制肿瘤发展的角色。Li等研究发现，miR-519的靶基因产物STAT3是凋亡控制因子Bcl-2的正性调控分子。当miR-519上调时，Bcl-2表达下调，对自噬相关分子Beclin1的控制能力减弱，从而增强了由替莫唑胺诱导的胶质瘤内自噬过程，降低肿瘤细胞存活率。与此同时，miRclusterMC-let-7a-1~let-7d、miR-449a、miR-129也能够增强由替莫唑胺诱导的胶质瘤细胞内致死性自噬。