脑胶质瘤免疫检查点抑制剂

　　脑胶质瘤免疫检查点抑制剂，免疫检查点是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致的炎性反应损伤等。肿瘤细胞过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。针对免疫检查点的单克隆抗体通过阻断免疫检查点的抑制性信号通路，松开免疫反应的“刹车”，进而激活T细胞，起到抗肿瘤的免疫效应。

　　目前研究较多的免疫检查点分子包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）和程序化细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）。CTLA-4通过结合B7分子起到“免疫刹车”作用，从而抑制T细胞活化。CTLA-4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）作为最早应用于临床的免疫检查点抑制剂，2011年由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于恶性黑色素瘤的一线治疗并取得显著治疗效果。

　　PD-1与其配体细胞程序性死亡配体-1（programmed cell death protein ligand-1，PD-L1）结合可抑制T细胞活性。在胶质瘤微环境中，PD-1/PD-L1轴的上调是免疫抑制的重要因素，PD1/PD-L1信号传导影响早期T细胞活化，抑制其细胞毒性、增生和促炎细胞因子的产生。2014年PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）由FDA批准用于恶性黑色素瘤的治疗，之后又逐渐获批用于非小细胞肺癌、肾癌、尿路上皮癌、经典霍奇金淋巴瘤、错配修复基因缺陷等肿瘤的治疗，均取得显著治疗效果。

　　免疫检查点抑制剂在实体肿瘤中的广谱治疗效果也驱动胶质瘤的临床研究开展。有研究PD-L1表达与GBM患者预后相关。CheckMate153Ⅰ期临床研究旨在观察纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗复发GBM的安全性和治疗效果，40名患者被分为3组：纳武利尤单抗、伊匹单抗，以及纳武利尤单抗+伊匹单抗，结果显示纳武利尤单抗单药治疗耐受性优于纳武利尤单抗+伊匹单抗，联合用药耐受性受伊匹单抗剂量的影响。

　　因不良反应较重，之后开展的Check-Mate143Ⅲ期临床研究转而比较纳武利尤单抗和贝伐单抗（bevacizuma）治疗复发GBM的疗效和安全性，369例复发GBM的患者随机分为纳武利尤单抗组和贝伐单抗组，结果显示相较于贝伐单抗，纳武利尤单抗未能提高复发GBM患者的总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression free survival，PFS）和总反应率（overall response rate，ORR），仅在客观缓解反应持续时间方面显示部分优势。

　　GBM中免疫检查点抑制剂应用受限的原因，可能与其PD-L1及肿瘤突变负荷较低、瘤床缺乏足量的细胞毒性T淋巴细胞、微卫星稳定性、潜在的自身免疫、以及血－脑脊液屏障的存在相关。临床研究中也的确发现少数PD-L1表达较高的患者可以从免疫检查点抑制剂治疗中获益。免疫检查点抑制剂在胶质瘤治疗中仍存在挑战，尚未确定对治疗有反应的患者亚组及其生物标志物，目前的研究多集中于联合治疗，包括免疫检查点抑制剂与放射治疗、化学药物治疗、分子靶向药物及溶瘤病毒等的联合，而其最佳组合、治疗顺序及剂量等都值得进一步探索。

　　其他免疫检查点分子如淋巴细胞活化因子3（lymphocyte activation gene-3，LAG3）、T细胞免疫球蛋白黏液素（T cell immunoglobulin mucin，TIM）、吲哚胺2，3-双加氧酶1（indoleamine2，3-dioxygenase1，IDO1）的研究也正在进行中。