H3基因突变型胶质瘤整合诊断方法及难点

　　2016版WHO分类法将“弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型”作为一种独自的瘤种，只要是伴随H3K27M突变的弥漫性胶质瘤，不管病理类型如何，其病理分级均归类为WHOⅢ级，这对传统的病理诊断提出了挑战，例如毛细胞型星形细胞瘤、节细胞胶质瘤、室管膜瘤等非浸润性神经上皮瘤也可以合并H3K27M突变，但是这类肿瘤的预后尚未完全明确。

　　有鉴于此，cIMPACT-NOW更新2解释了“中央线胶质瘤，H3K27M突变型”的定义，并给出了严格的诊断条件：(1)弥漫性(即浸润性)。(2)中心位置(例如丘脑、脑干、脊髓)。3.H3K27M突变的神经胶质瘤。H3K27M突变发生在具有局限性生长的神经上皮瘤(如毛细胞型星形细胞瘤，节细胞胶质瘤)时，仍需进一步观察和评估。迄今为止，关于“H3K27M突变”的定义及组织学分级尚有许多争议。

　　虽然Hochart等报道伴随H3K27M突变的毛细胞型星形细胞瘤可以长期存活，但是根据李智团队以往的研究，此外，Kleinschmidt-Demasters及Pratt等也发现H3K27M突变伴H3K27M纯毛细胞型星形细胞瘤或节细胞胶质瘤并不少见，并且认为H3K27M突变对WHOⅠ级局限性神经上皮性肿瘤的预后性很差。以上结果对临床诊断有的影响。Rodriguez等发现，具有伴间变特性的毛细胞型星形细胞瘤患者预后较差，而与H3K27M基因突变相关。

　　vonBueren等研究还发现，儿童脑干弥漫性弥漫性胶质瘤，其预后不良，且与H3K27M突变无关。由此推测，H3K27M突变可作为胶质瘤患者预后较差的评估因子，而非独自因素，其对肿瘤预后的准确判断还有待进一步研究。临床经验表明，应结合影像学、组织学、免疫组化、基因检测结果，中线段弥漫性胶质瘤(WHOⅡ~Ⅲ级)伴H3K27M突变诊断为弥漫性中线胶质瘤，应结合临床经验，对H3K27M突变型，WHOⅣ级；对H3K27M突变性中线段神经上皮瘤的诊断应保持谨慎，如果影像学显示病灶明显强化伴瘤周水肿等一类高级别胶质瘤，特别是同时伴有ATRX缺失和p53突变，更倾向于诊断较高级别病变，至少应该能提示肿瘤快速发展的可能性，密切随访。

　　H3基因突变的胶质瘤主要包括H3K27M突变和H3.3G34R/V突变，其中H3K27M突变多见于儿童和青少年，其中H3K27M基因或HIST1H3B/C(H3.1)基因突变，损伤多见于中线部位。结果表明，H3.3K27M突变病灶全部发生在脑桥，H3.3K27M突变多见于中线部位，H3.3G34R/V突变多见于中线区域，H3.3G34R/V突变是儿童大脑半球的高级别胶质瘤，临床病理特点不同，患儿H3.3G34突变几乎全部有TP53突变及ATRX缺失，几乎全部为儿童型。后一种与H3K27M突变、H3.3G34R/V突变以及替代端粒延长有关。

　　Korshunov等研究也证实了这些分子活动对致病基因的重要作用。结果表明，Olig1/2基因位点H3.3G34R/V突变，胶质瘤Olig1/2基因位点为甲基化状态，因此Olig1/2表达较低。对H3G34突变的弥漫性胶质瘤，无论其病理分级，都显示出高级别胶质瘤的侵袭性生物学行为，与IDH野生型胶质母细胞瘤的生存期稍长。