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CSPG4在胶质瘤免疫抑制治疗中的研究进展

栏目:神外前沿|编辑:INC|发布时间:2021-11-16 14:54 |

  1.淋巴细胞介导免疫抑制。

  NK细胞是细胞毒性淋巴细胞中最有效的抗肿瘤细胞,可以在没有抗体依赖的情况下直接杀死肿瘤细胞。现有研究表明,NK细胞可以调节肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞的表达,诱导肿瘤中辅助T淋巴细胞(TH1)因子的表达。通过细胞因子分泌,NK细胞的免疫调节能力可以使肿瘤相关巨噬细胞从抗炎向促炎倾斜,提高肿瘤的免疫编辑能力。超过70%的胶质瘤相关细胞倾向于促进M2表型的肿瘤细胞增殖,NK细胞的这些特性对胶质瘤免疫治疗的成功至关重要。利用NK细胞释放的细胞因子将免疫组织从抗炎转变为促炎,结合NK细胞和硫酸软骨素蛋白聚糖4/NG2的单克隆抗体mAb9.2.27诱导抗体依赖的细胞毒性效应,进一步探索NK细胞的治疗潜力。

硫酸软骨素蛋白聚糖4

  活化的NK细胞能分泌与胶质瘤有关的干扰素(IFN-γ)和肿瘤坏死因子(TNF-α)。而且IFN-γ可以激活神经系统小胶质细胞。小胶质细胞在神经系统中相当于巨噬细胞,可以杀死胶质瘤细胞,抑制肿瘤生长。在这个过程中,mAb9.2.27对肿瘤杀伤效果没有显著影响。但是TNF-α对胶质瘤的杀伤作用并不明确,因为胶质瘤可以通过增强PI3K/AKT和NFHB信号传导来抵抗TNF-α对肿瘤细胞的杀伤。硫酸软骨素蛋白聚糖4/NG2可作为肿瘤细胞相关抗原(tumor-associatedantigens、TAA),特异性识别TAA的T细胞作为肿瘤靶点受到极大关注。随着单克隆抗体技术的发展,T细胞介导淋巴系统产生特异性识别CD19的抗原受体嵌合体(chimericantigenreceptor、CAR),对恶性肿瘤的治疗产生重大影响,证明该疗法在黑色素瘤治疗中的作用。由于硫酸软骨素蛋白聚糖4在胶质瘤中的广泛表现,未来也可以作为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CART)的

  带有硫酸软骨素蛋白聚糖4基因的嵌合抗原受体转导的T细胞可以产生多种细胞因子,如TP41.2转导的T细胞和LN43系恶性胶质细胞共同培养,可以产生三种细胞因子:IFN-γ.TNF-α和粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)。

  2.免疫治疗2硫酸软骨素蛋白聚糖4/NG2抗体介导。

  单克隆抗体Mab是由专用抗原决定簇产生的抗体。与常规抗体相比,它具有特异性强、灵敏度高、副作用小的优点。以硫酸软骨素蛋白聚糖4/NG2为高表达硫酸软骨素蛋白聚糖4/NG2的肿瘤细胞,目标是硫酸软骨素蛋白聚糖4/NG2。新血管的形成是恶性肿瘤的主要特征,也是促进肿瘤生长和扩散的主要因素。周细胞是活跃在肿瘤微环境中的细胞。在胶质瘤新生血管中,硫酸软骨素蛋白聚糖4/NG2的单克隆抗体mAb2164H5和四型胶原蛋白可以并列嵌入血管周围基底膜的周细胞,而mAb2161F9是针对肿瘤血管内壁周细胞的单克隆抗体。通过抗原抗体结合抑制周细胞活性,可以有效抑制肿瘤血管的形成、肿瘤的生长和转移。还有多种功能相似的单克隆抗体,如mab2161D7.mab216G4,而2161D7/Glut-1.2166G4/Glut-1主要针对分散在肿瘤组织中的肿瘤细胞。硫酸软骨素蛋白聚糖4在细胞内的信号传递中起着重要作用,可以激活ERK、FAK等细胞内的信号传递,这些信号传递与肿瘤的生长和转移密切相关。

  scFv-FcC21是一种特异性识别人类硫酸软骨素蛋白聚糖4的单链抗体,对胶质瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、白血病等恶性肿瘤有特异性抑制作用。它对胶质瘤的抑制可能是通过干扰硫酸软骨素蛋白聚糖4在肿瘤信号传导中的作用来抑制肿瘤在体内外的增殖和转移。发现ScFv-FcC21与硫酸软骨素蛋白聚糖4基因敲除的肿瘤细胞无明显反应,与硫酸软骨素蛋白聚糖4阳性表达的细胞可形成免疫沉淀,表明ScFv-FcC21对硫酸软骨素蛋白聚糖4阳性细胞有特异性抑制作用。

  3.基因治疗

  基因治疗是指将外源正常基因引入靶细胞,以纠正基因缺陷或异常引起的疾病,而胶质瘤是由硫酸软骨素蛋白聚糖4/NG2基因表达异常引起的。表达硫酸软骨素蛋白聚糖4的胶质瘤对放疗有更强的抵抗力,能率先激活细胞有丝分裂的G1.G2位点,应对DNA损伤。在胶质瘤细胞中,重组人过氧化物还原酶(PRDX-1)和硫酸软骨素蛋白聚糖4基因的表达都提高了,用shRNA敲除U251中的PRDX-1,NG2的表达会受到明显的影响,表达硫酸软骨素蛋白聚糖4的胶质瘤细胞有丝分裂的G2期会因PRDX-1的敲除而停止,U251的抗放疗能力会明显下降。

  硫酸软骨素蛋白聚糖4基因敲除的肿瘤细胞可以削弱β-1整合素的信号传递功能,增加肿瘤细胞对细胞毒性药物治疗的反应,从而增强化疗效果。siRNA敲除硫酸软骨素蛋白聚糖4/NG2后,可以减缓肿瘤的生长速度,抑制肿瘤对周围组织的侵袭。β-1整合素的信号传递和后续FAK磷酸化是促进肿瘤细胞增殖和迁移的关键机制。siRNA可以通过敲除周细胞的NG2基因来降低β-1整合素60%的活性,FAK磷酸化在NG2缺失的外周细胞中比对照组细胞减少40%。

  通过暂时阻断NG2在胶质瘤中的表,siRNA可以提高胶质瘤细胞对TNF-α等凋亡因子的敏感性,持续抑制活体恶性胶质瘤细胞中NG2基因的表达,从而降低其生长速度和体积。SiRNA对NG2的基因沉默可以增加肿瘤细胞对TNF-α的敏感性,从而抑制肿瘤的生长。

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