发现一种罕见的儿童脑肿瘤细胞起源

　　发现一种罕见的儿童脑肿瘤细胞起源。弥漫性中线神经胶质瘤是一种罕见的、具有侵略性的儿童肿瘤，并发生在脑干。这种致命性肿瘤的细胞来源目前仍不清楚。

　　根据一项新的研究，来自美国布罗德研究所、麻省总医院、达纳-法伯癌症研究所以及波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员分析了来自4名DMG患者的3300多个细胞的基因表达。结果表明，这种类型的肿瘤可能来源于少突胶质祖细胞(oligodendrocyteprogenitorcell,OPC)样细胞，这类OPC细胞是一种不成熟的、能迅速分裂的干细胞样状态。

　　研究结果表明，DMG是由发育状态与细胞类型共同作用产生的突变。他们还提示，诱导这些未成熟的细胞成熟可能是一种很有希望的治疗方法。

　　DMG(又称扩散型内因脑桥神经胶质瘤，简称DIPG。到目前为止，外科医生还不能对此类肿瘤进行活组织检查，目的是为了了解这种肿瘤。

　　到目前为止进行的少量DMG活体组织检查已经使科学家发现这种肿瘤带有特征性的突变，H3K27M。在组蛋白H3的突变中，组蛋白H3会影响整个基因程序的开启或关闭。

　　由Broder研究所和麻省总医院的分子病理学学者MarioSuván感到惊讶的是，H3K27M突变只存在于一个独特的时空窗内。Suvá说：“在成人身上，人们通常不会看到这种组蛋白变异，并且在脑干以外的地方也看不到这种变异。一定有一种发育和细胞环境，其中的变异会导致癌症。”

　　考虑到临床DMG样品的获得仍然比较困难，从每一个样本中获取尽可能多的信息是关键。Suvá及其合作者正寻求单细胞RNA序列测定的帮助。单细胞RNA测序是一套能读取单个细胞基因表达谱的基因组技术。

　　就像Suvá所解释的：“这些技术使您在单一的组织中获得大量信息，例如细胞状态和遗传特性，提供了一个非常好的机会。”

　　这两位研究者的数据揭示了DMG中一种特殊的细胞分布，主要是由快速分裂的OPC样细胞和较成熟的非分裂细胞组成。Suvá说，这是一个不同寻常的分布。“一般认为癌干细胞只是一小部分肿瘤细胞，但在DMG中，大部分恶性细胞处于这种祖细胞样状态。

　　对DMG来说，这是符合逻辑的。Suvá解释说：“其他科学家已经证实，正常的OPC在这一年龄阶段的儿童脑干内活跃增殖。所以这就和我们的理解——OPC就是这种肿瘤的细胞来源---相一致。”

　　结果表明，H3K27M突变抑制OPC的发育，使其处于增殖的干细胞样状态。“而OPC中含有这样的突变，其分化程度较高。」

　　虽然OPC是DMG的细胞起源，但是，OPC可能并非这些突变的细胞起源。

　　”另一份研究报告的共同第一作者，Brod研究员癌症项目研究人员MariellaFilbin说：“另外一些人已经发现，你可以把这种组蛋白突变导入OPC，而且一段时间后，DMG肿瘤就形成了。变异可能会在更早的阶段出现，但是OPC的转录调节环境也会促进肿瘤的产生。

　　对于Suvá，在DMG和其他儿童肿瘤患者中，他的小组的发现显示了发育和细胞环境在其中扮演了重要角色。与成人相比，发展状态，细胞类型和信号途径在儿童癌症中扮演着比成人更重要的角色，他说。

　　他们同时也暗示了DMG有潜力的治疗策略：强迫他们的细胞成熟，这个方法也可以用于其它儿童肿瘤。

　　Filbin解释说：“这似乎是那些能逃离其类似干细胞状态的细胞能够记住他们该做什么，尽管他们仍带有这种变异。假如我们能使这些细胞分化，停止分裂，这可能已经足够。

　　来自于Suvá小组的数据——与CRISPR基因敲除和药物筛选结果一起——也揭示了达到这一目标的两个机会。研究表明，突变OPC在很大程度上依赖于两种基因：PDGFRA(产生有助于OPC增殖的信号)和BMI1(BMI1)(有助保持无用的基因程序被关闭)。

　　Suvá说，“这可能是因为，如果我们利用了这两种依赖性，并且促使细胞分化，那么我们也许会有一个很好的策略来针对这种肿瘤。