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Rab蛋白对胶质瘤的作用

栏目:神外前沿|编辑:INC|发布时间:2022-01-07 15:44 |Rab蛋白

  RAS属于细胞内信号传导蛋白类原癌基因,在大多数人类细胞中都表达,且具有组织特异性。RAS基因广泛参与了细胞的生长、增殖及分化,在被激活后就具有致癌性。Ras基因所编码的Ras蛋白以软脂酸共价键形式固定于细胞膜的内表面,一般处于非活化状态,但是如果受到外界因子刺激,GDP变成GTP,Ras蛋白会发生构象改变,呈现激活状态。活化的Ras蛋白与效应分子相互作用,可发挥其对正常生长信号的传递和调节功能。在接触致癌物质后,Ras基因发生突变,导致Ras蛋白处于异常活化状态,Ras蛋白不能有效分解GTP,影响细胞信号传导,导致细胞不断增殖,从而诱发肿瘤的发生。

  RAS与胶质瘤发生发展关系密切。而Rab蛋白是RAS家族中的最大亚种,其机制很可能是直接或者间接调控了细胞信号的传导,并对细胞的分化、增殖、凋亡侵袭产生影响,因此导致了胶质瘤的发生和发展。胶质瘤的发生发展涉及细胞生长增殖及分化的调节,有多种基因参与、存在多细胞通路紊乱、细胞调亡障碍等复杂过程。近年来研究发现,Rab蛋白对胶质瘤的增殖、侵袭和预后都产生了重要的影响。

  对胶质瘤细胞增殖的影响

  Rab是重要的细胞膜蛋白,许多信号通路调节因子需通过细胞膜蛋白的介导进入细胞内,从而激活下游通路,对肿瘤生长进行调控。Sonic Hedgehog(Shh)信号通路在动物胚胎发育过程中调节细胞间相互作用,Hedgehog蛋白的表达增高,可以促进胶质瘤发生发展,Rab23是该信号通路负调控因子,研究表明Rab23在胶质瘤组织中的表达强度较正常组织明显增高。同时,高级别胶质瘤组织中Rab23蛋白及mRNA表达均明显高于低级别胶质瘤。

  有学者对73例神经胶质瘤样本与30例正常的脑组织样本进行比较,发现在神经胶质瘤中,Rab23的表达明显高于正常的脑组织。Rab3a的高表达使胶质瘤细胞中的细胞周期蛋白D1表达增加,胶质瘤细胞增殖速度加快并对抗癌药物产生耐受。Rab3a的过度表达增加了胶质瘤细胞和p53-/-星形胶质细胞的肿瘤球形成能力并增加了各种干细胞标记物的表达水平,表明Rab3a是一种参与胶质瘤发生和发展的新癌基因。

  文献研究发现Rab27A在胶质瘤细胞中表达升高,促进胶质瘤细胞的增殖和细胞周期改变并影响细胞凋亡,其作用机制可能是通过促进组织蛋白酶D的分泌和受miR-124的调控来发挥作用。Let-7f可以对Rab40C进行靶向调控,从而抑制胶质瘤细胞的增殖并影响细胞周期进程,表明Rab40C参与了胶质瘤的信号传导通路。敲除Rab21可抑制胶质瘤细胞的增殖、阻滞细胞周期进程并诱导胶质瘤细胞凋亡,Rab21高表达的胶质瘤患者预后差于低表达的患者。

  近年研究发现,Rab21可以促进细胞表面EGFR内吞并促进EGFR降解,从而抑制EGF激活的MAPK信号通路。文献研究报道,在胶质瘤等中枢神经系统恶性肿瘤中,RAB27A、RAB38等与患者临床病理学指标及恶性表型标志物存在相关性。

  对胶质瘤细胞迁移和侵袭的影响

  临床上胶质瘤切除率低、术后易复发,患者预后不佳,与胶质瘤高侵袭性相关。上皮细胞-间充质转化(EMT)是胶质瘤发生侵袭的重要过程。胶质瘤细胞沿患者的脑Scerer结构迁徙和侵袭,这些结构包括灰质、血管、白质纤维束及蛛网膜下腔。EMT是指上皮细胞转化为具有间质表型的细胞生物学过程,细胞发生EMT后与周围细胞的连接能力降低。基质金属蛋白酶分子家族(Matrix metalloproteinases,MMPs)在肿瘤细胞向细胞外基质侵袭的过程中起到关键作用。

  MMP的分泌有助于细胞裂解基底膜迁移到远处组织器官。其中,MMP-2、MMP-9在肿瘤细胞运动及基膜Ⅳ型胶原蛋白水解过程中发挥了重要角色。目前已发现多条肿瘤相关信号通路如TGFβ/Smad信号、PI3K/AKT信号、MAPK通路等均与EMT相关,而Rab蛋白家族可能在其中起到重要作用。Rab21通过癌症相关的成纤维细胞(Cancer associated fibroblast,CAF)形成的基质胶原纤维收缩促进侵袭性鳞状细胞转移;雌激素受体表达阳性乳腺癌细胞中,Rab27b可以促进Hsp90α的分泌从而活化胞外MMP2来促进癌细胞转移;Rab25在卵巢癌细胞中可激活下游信号Akt,从而促进肿瘤细胞迁移等。在对胶质瘤迁徙和侵袭的研究中发现,Rab27b在高级别的胶质瘤细胞中表达显著增高,并且能导致MMP-9的表达增加,从而提高了胶质瘤细胞的侵袭力。

  文献研究发现,Rab43在脑胶质瘤组织中高表达,且其表达水平与病理分级相关,并影响患者预后,并且肿瘤组织中MMP-2、MMP-9表达增加。RAB22A表达在胶质瘤细胞中也是上调的,靶向下调RAB22A的表达后,胶质瘤细胞的增殖、侵袭与转移能力明显下降,显示了RAB22A可能是胶质瘤发病的一个癌基因。Rab23被认为是转移性或致瘤性生物标志物,因为它可以显示在肿瘤细胞中的差异表达,并已被证明是介导的增殖和侵袭肿瘤细胞,其在脑胶质瘤中表达升高,且影响患者生存预后。Rab38和Rab34在脑胶质瘤的表达增高,并且表达越高,患者的预后越差。

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