细胞铁死亡概述和调节机制

　　细胞铁死亡概述。

　　细胞铁死亡是Stockwell实验室于2012年首次报道的一种新的细胞程序性死亡方式。他们发现化合物Erastin可以通过铁依赖性积累细胞中的脂质过氧化物，导致细胞死亡。细胞铁死亡可由亲脂抗氧化剂、脂质过氧化抑制剂、铁螯合剂和多不饱和脂肪酸耗尽抑制，伴有胱氨酸内流、谷胱甘肽耗尽和谷胱甘肽过氧化物酶4激活。

　　根据最初的研究报告，铁死亡细胞的形态、生化水平和基因水平与细胞凋亡、坏死凋亡和自噬死亡明显不同。铁死亡细胞不表现为双层膜结构（细胞自噬）、破裂细胞膜（细胞坏死）和染色质浓缩（细胞凋亡），但表现为线粒体小、线粒体膜密度增加等特点。

　　细胞铁死亡的调节机制。

　　铁代谢

　　最初发现铁代谢参与铁死亡过程，因为铁螯合剂去铁胺可以阻断Erastin诱导的细胞毒性。铁调节蛋白2可以结合铁蛋白和铁转运蛋白5-UTR端的铁反应序列，抑制其mRNA翻译。铁蛋白和铁转运蛋白的耗尽导致细胞铁的积累，诱导细胞铁的死亡。过量的铁负荷可以通过芬顿反应产生活性氧，从而促进细胞铁的死亡。三价铁离子通过与转铁蛋白的结合，成为人体内循环铁的代谢。三价铁通过细胞膜上的转铁蛋白受体进入细胞并定位在核体内，还原为二价铁，最终在二价金属离子转运体的介导下释放到细胞质中。

　　细胞质中过量的铁离子储存在由铁蛋白重链FTH1和铁蛋白轻链FTL组成的铁蛋白复合体中；铁的转移是由铁离子转移泵引导的。铁在细胞中的转移、转移和储存会影响细胞铁的死亡过程。转铁蛋白和转铁蛋白受体1作为介导铁从细胞外转移到细胞内的关键蛋白，正在调节细胞铁的死亡过程。使用铁螯合剂可以抑制Erastin诱导的细胞铁死亡，而增加铁来源可以促进Erastin诱导的细胞铁死亡。

　　与对铁死亡敏感的细胞相比，FTH1和FTL对铁死亡不敏感的细胞的表达量显著增加。研究表明，自噬可以促进铁蛋白FTL和FTH1的降解，从而增加细胞内的铁含量，导致细胞铁死亡。热休克蛋白HSPB1可以抑制转铁蛋白受体1的循环代谢，从而降低细胞内的铁含量，最终削弱细胞对铁死亡的敏感性；CISD1可以增加线粒中的铁摄入量和脂质氧化，从而增强细胞对铁死亡的敏感性。

　　氨基酸代谢

　　氨基酸代谢与细胞铁死亡的调节密切相关。谷氨酸盐和谷氨酰胺是细胞铁死亡的重要积极调节者:谷氨酸盐与胱氨酸以1:1的比例反向转运体XC-交换，高浓度谷氨酸盐可抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运体XC-，诱导细胞铁死亡。谷氨酰胺的降解为三羧酸循环和许多生物合成过程(如脂质生物合成)提供原料。

　　在缺乏谷氨酰胺和抑制谷氨酰胺分解的情况下，抑制了细胞活性氧和脂质氧化的积累，从而防止了细胞铁的死亡。谷氨酰胺分解的第一步是谷氨酰胺转化为谷氨酸盐，由谷氨酰胺酶GLS1和GLS2催化。虽然GLS1和GLS2在结构上高度相似，但只有GLS2参与了细胞铁的死亡控制过程。GLS2是P53基因的下游靶基因GLS2可以促进P53依赖的铁死亡。

　　脂质代谢

　　脂质代谢与细胞对铁死亡的敏感性密切相关。多不饱和脂肪酸的含量和定位决定了细胞脂质氧化的程度，从而影响了细胞铁的死亡过程。游离多不饱和脂肪酸参与脂质信号通道的合成，参与膜磷脂的组成，并在脂质氧化过程后传递铁死亡信号，从而诱导细胞铁死亡。磷脂酰乙胺醇含有花生四烯酸或其延长产物，是一种重要的脂质信号分子，可以调节脂质氧化过程，诱导细胞铁死亡。ACSL4和LPCAT3是调节磷脂膜中多不饱和脂肪酸合成和重构的关键酶。它的缺乏可以降低脂质氧化过程中质的含量，增强细胞对铁死亡的抵抗力。

　　相反，给细胞花生四烯酸和其他不饱和脂肪酸可以诱导铁死亡。脂肪合酶可以在铁死亡过程中引导脂质氧化，最终诱导细胞铁死亡。细胞铁死亡的最终实施可能是脂质氧化的直接结果:脂质过氧化物可以分解为活性派生物，如醛类，从而与蛋白质和核酸发生反应，引导细胞走向铁死亡抗氧化剂。维生素E可以通过抑制脂肪合酶来抑制细胞铁死亡。铁死亡控制的最终实施阶段可能是脂质氧化的直接结果。脂质过氧化物的分解衍生物(如醛类)可以直接与蛋白质或核酸发生反应。因此，抑制脂质氧化是抵抗铁死亡的关键。

　　其他调控铁死亡的信号通道

　　甲羟戊酸可以诱导辅酶Q10的合成，而辅酶Q10是线粒体呼吸链传的，但与细胞铁死亡无关。相反，辅酶Q10可以作为细胞膜结构上的抗氧化剂，从而抑制细胞铁死亡。铁死亡诱导剂FIN56可以通过耗尽辅酶Q10引起脂质氧化的积累。他汀类药物可以通过抑制甲羟戊酸中的关键限速酶HMG-CoA还原酶来耗尽辅酶Q10，从而诱导细胞铁死亡。

　　还原辅酶II和硒的含量也会影响细胞铁死亡的敏感性。NADPH是细胞去除脂质氧化的关键还原剂，广泛应用于许多肿瘤细胞中细胞铁死亡的标志物之一。硒是合成GPX4所必需的，因此硒的补充和耗尽可以通过调节GPX4来调节细胞铁死亡的敏感性。转录因子NRF2可以增强细胞对铁死亡的抵抗力。NRF2可以通过调节AKR1C、金属结合蛋白MT-1G、抗氧化基因等来提高细胞对铁死亡的抵抗力。