H3K27M突变与胶质瘤发病有关

　　H3K27M突变与胶质瘤发病有关。群蛋白(histone)的种类繁多，共有5个亚基，分别是H1.H2A.H2B.H3和H4。对基因表达的调控以细致调控为主，不同类型有不同的作用，其中以组蛋白甲基化、乙酰化等翻译后修饰较为常见。H3由H3.1.H3.2.H3.3.CENP-A(centromereproteinA，着丝粒素A)和H3t(睾丸特异组蛋白)等5个主要变量，它们各自具有不同的功能。H3F3A是H3F3A和H3F3A两个编码基因(组蛋白H3变体H3.3)和H3F3B，其中H3K27M主要发生在H3F3A上。令人难以置信的是，转录组的mRNA序列在表达后并不一致，而成熟的蛋白序列却完全一致。组素H3.3主要通过表观调控影响基因的表达，参与了细胞增殖、分化、减数分裂等多种生物学过程。

　　较近的研究表明，H3K27M基因组蛋白H3.3特异位点突变可引起氨基酸的变化，并与神经神经胶质瘤的发生有密切关系，且呈高度弥漫性生长。2012年，Jeremy在Nature上一次发表了神经胶质母细胞瘤(GBM)组蛋白H3基因的突变。本研究通过基因序列分析发现儿童GBM基因H3F3A频繁发生突变，44%的肿瘤样本(21/48)被检测出。结果表明，这一突变与组蛋白H3的尾部在转录后修饰调控中发挥重要作用的两个位点(K27M,G34R/G34V)相关。经过大量样本分析，发现H3F3A突变在儿童和成年青少年丘脑.脑干等中线结构区域有很强的特异性。紧接着，Wu和Dong-Anh研究在弥散性脑桥胶质瘤(diffuseintrinsicpontinegliomas)DIPGs)和非脑干胶质瘤(glioblastoma，对GBM)样本进行基因测序研究分析发现组蛋白H3K27M突变频率频繁，H3K27M突变可能是DIPG或丘脑GBM的重要临床病理标记之一。

　　近几年来，经过不断的深入研究，发现组蛋白H3.3突变的中线结构(如丘脑、脑干、脊髓等)是高度表达的胶质瘤，多见于儿童和青年成人，呈弥漫性生长，肿瘤恶性程度较高，预后较差。结果表明，H3K27M突变是一种弥漫性中线胶质瘤特有的基因突变模式。

　　组蛋白H3K27M突变效果

　　K27基因位点是组蛋白H3.3突变效应的主要诱因，多发生于该突变位。伴随着基因测序技术的发展，我们借助于全基因外显子法和靶向测序，DIPG和GBM检测出频繁发生的H3F3A突变，使27位赖氨酸(K27)(methionine,M)替换组蛋白H3上的27位赖氨酸(K27)。H3K27M突变损害组蛋白H3甲基化修饰位点，导致组蛋白甲基化状态发生变化。在DBM和DIPG患者，H3F3A-K27M突变的肿瘤细胞中H3K27me3含量明显下降。对H3K27M突变基因在未突变肿瘤细胞中转移的实验结果与H3K27me3相同，也能发现肿瘤细胞H3K27me3的减少。提示H3K27M突变可能导致H3K27低甲基化，影响基因转录稳定性，进而导致或促进肿瘤的发生和发展。另外，H3K27M还能与甲基转移酶EZH2相互作用，从而控制多梳控制复合物2(polycombrepressivecomplex2,PRC2)的活性，从而进一步降低H3K27me3含量。推测PRC2功能异常是神经胶质瘤形成的重要原因。结果，H3K27M突变降低了组蛋白和一些基因周围DNA甲基化水平，从而加强了基因激活效应，并控制PRC2的功能而导致相应被控制的靶基因的再激活。

　　弥漫性中线胶质瘤的其它相关分子标记

　　弥漫性中线型神经胶质瘤主要发生于儿童和年轻成年人，在老年人的神经胶质瘤及其它类型肿瘤很少。除频繁发生的H3K27M突变外，还有其它分子的突变，例如ATRX-DAXX(a-thalassaemia/mentalretardationsyndromeX-linked和death-domainassociatedprotein).TP53.BRAF.IDH1.EGFRandTERTpromoter。其中48个GBM在发生多重突变的情况下，ATRX-DAXX突变分别为31%和54%。通过对784名儿童和青少年GBM大样本分析，发现H3F3A/ATRX-DAXX/TP53的突变与端粒延长及不同基因表达有关。发现BRAF-V600E.H3F3AK27M.H3F3A-G34R/V与IDH1-R132H始终存在排斥。H3F3A-K27M主要发生在中线结构，其预后很差。BRAF-V600E在年青GBM患者亚型中多见，CDKN2A纯合子缺失。IDH1-R132H在老年患者中比较常见，预后良好。

　　Solomon研究发现47个弥漫的中线结构神经胶质瘤，H3K27M突变与IDH1-R132H突变及EGFR扩增几乎完全不相容。而且BRAF-V600E基因少同时发生突变，但它常常与p53的过表达及ATRX缺失有关。中线结构胶质瘤上述分子均存在不同程度的突变，但其突变情况与不同部位的突变情况有所不同，具体有待于进一步研究。