胶质瘤Treg细胞在免疫微环境中存在

　　胶质瘤Treg细胞在免疫微环境中存在

　　在人体免疫状态下，免疫系统通过体液和细胞免疫两种方式帮助机体抵抗外来细菌、病毒、肿瘤等。接着，为了防止免疫系统损害机体正常的细胞，机体利用调节性T细胞(Treg)来控制炎症反应，维持自身的免疫耐受。作为一种CD4+T细胞亚群，其功能的丧失可引起自身免疫疾病如红斑狼疮、类风湿关节炎等。

　　虽然近年来免疫治疗的研究取得了很大进展，但其免疫治疗仍然面临诸多挑战，是神经胶质瘤的免疫控制微环境。结果表明，在胶质母细胞瘤微环内存在大量免疫控制因子如TGF-β.L10.IDO，可在肿瘤微环境下产生明显的免疫控制作用。当前，调控性T细胞被认为是产生神经胶质瘤免疫控制微环境的主要原因之一。多种研究表明，Treg所占比例随神经胶质瘤恶性程度的增加而升高，且Treg所占比例越大。此外，有报告指出，在胶质母细胞瘤患者中，虽然外周血有淋巴细胞的减少，但颈部淋巴结和脾脏却很常见。此外，已有外周血淋巴细胞减少与高级别胶质瘤的预后有关，然而，Treg在肿瘤微环境中所占比例仍高于外周淋巴细胞。

　　在胶质母细胞瘤中，Treg通过CT-LA-4与CD80或CD86结合，可控制T细胞活性；此外，FoxP3在Treg诱导HO-1表达，HO-1可控制T细胞增殖。此外，Treg通过控制IL-2,.IFN-γ等促炎症因子分泌，同时促进TGF-β.IDO等免疫控制因子的分泌，从而控制树状突细胞.抗原提呈细胞和其它淋巴细胞，从而创造免疫控制的微环境。

　　Treg细胞的GITR/GITRL

　　糖酮诱导的肿瘤坏死因子受体(gluco-corticoidinducedtumornecrosisfactorreceptor)GITR/TNFRSF18/CD357/AITR)是一表达于调节T细胞的细胞表面受体，活化效应T细胞，如自然杀伤细胞、树状突细胞等免疫细胞，而在全部免疫细胞亚群中，其GITR在调节性T细胞中有较高的表达，可作为调节T细胞的重要标记物。

　　GITR作为TNFR超家族成员之一，对Treg的影响复杂，在Treg上激活GITR后，下游信号的传导途径和作用机理尚不清楚。研究表明，GITR活化可刺激Treg的增殖，同时控制Treg的免疫控制剂功能，促进T细胞抗Treg控制，促进Treg向Th9转化。GITR在Treg的全部亚群中都有表达，而GITR的激动剂抗体则能控制Treg细胞的免疫控制功能，为Treg细胞的治疗提供了理论依据。DTA-1作为一种鼠源性的GITR激动剂在小鼠肿瘤模型中显示出明显的抗肿瘤作用。它能激活CD4+和CD8+的T细胞，同时控制和减少肿瘤内Treg细胞的侵袭。

　　许多研究都证实，GITR激动剂可以降低FoxP3+IFNγ+细胞数，同时增加CD8+IFNγ+细胞数，刺激肿瘤相关免疫反应，缩小肿瘤体积，延长小鼠生存时间。近年来，GITR激动剂在小鼠原位胶质瘤组织内直接注射GITR激动剂，可延长小鼠的生存时间，可降低Treg在胶质瘤微环境中的浸润，同时好转树突状细胞存活和功能；尽管GITR激动剂引起的胶质瘤免疫微环境变化需要通过激动剂直接瘤内注射来实现，但同时也提示GITR是一种在临床上有应用潜力的胶质瘤免疫治疗方法。