胶质瘤干细胞免疫治疗：对抗胶质瘤干细胞的天然杀伤细胞

　　胶质瘤干细胞免疫治疗：对抗胶质瘤干细胞的天然杀伤细胞。基于自然杀伤(NK)细胞的过继性免疫疗法，无论是对于血液系统还是实体性肿瘤，都是一种很有前途的免疫疗法。NK细胞抗肿瘤作用的基础依赖于NK细胞及其活性受体，例如NK细胞的活性受体NKG2D，以DNAX辅助分子1(DNAM-1)等为肿瘤细胞所表达的对应配体[例如：链上主要与组织相容性化合物有关的分子A和B(MICA和MICB)，人巨细胞病毒糖蛋白UL-16结合蛋白(ULBP)，小儿麻痹症病毒受体(PVR)，对粘连蛋白2等]的识别，识别并激活NK细胞产生细胞毒性作用，从而杀死肿瘤细胞。NK细胞抑制性受体识别的主要组织相容性复合物Ⅰ(MHCⅠ)类分子可以在NK细胞抑制性受体的高度表达。

胶质瘤干细胞免疫治疗

　　在体外实验中发现，神经胶质瘤干细胞能表达PVR和粘连蛋白2,NK细胞活性受体DNAM-1能特异性地识别上述两种配体，并杀死胶质瘤干细胞。肿瘤干细胞中，MHCⅠ类分子表达最少，并能刺激NK细胞抑制性受体，其作用较弱，而激活NK细胞的多种信号传导途径则参与了NK细胞配体的调控，其中MICA是一种重要的信号途径。MICB和ULBP在肿瘤上皮间质转化(EMT)过程中表达表达，激活RAS/PI3K信号通路可以促进NKG2D相应的胶质瘤干细胞配体的表达。

　　胶质瘤干细胞免疫治疗，NK细胞对病毒感染和肿瘤形成有较快的反应，在激活性受体阳性而抑制性受体阴性的情况下，NK细胞可以直接裂解MHCⅠ缺失的肿瘤细胞或其它病原体。目前的许多研究都证实了肿瘤干细胞是NK细胞免疫杀伤作用的易感靶点：Tseng等。NK细胞、口腔鳞癌干细胞、人类胚胎干细胞、间充质干细胞、分化的肿瘤细胞、通过联合培养，牙髓干细胞和人诱导的多能干细胞(iPSCs)可以提高NK细胞的毒性，IFN-γ分泌增多；卡斯特里尼等发现，产生于胶质母细胞瘤的胶质瘤干细胞对IL-2或IL-15激活的NK细胞具有高度敏感性；新鲜纯化的同种异体NK细胞可以识别和杀死结直肠癌起源的肿瘤干细胞，不同类型的肿瘤细胞对NK细胞的敏感性不高，该NK细胞对肿瘤干细胞和普通肿瘤细胞易感性的差异与肿瘤干细胞表面活性受体在应配体上的表达水平有关。其中，特异性激性受体NKp30和NKp44在肿瘤干细胞中具有较高的配体表达。

　　以上研究提示，NK细胞过继性免疫治疗对根除肿瘤干细胞具有促进作用，NK细胞除了能直接杀死肿瘤干细胞外，还能诱导NK细胞分化。CD16与IL-2同时存在时，能抑制NK细胞毒性，促进NK细胞因子的分泌，NK细胞称之为“分裂无力”。NK细胞能分泌大量IFN-γ，并在肿瘤干细胞中诱导MHCⅠ。已分化的受体与细胞程序性死亡蛋白配体1(PDL1)表达增加，同时抑制CD44标记物的表达，通过诱导分化的肿瘤干细胞，可以抑制肿瘤细胞的生长和转移。这说明NK细胞可通过两步机制抑制肿瘤发展，先杀死一部分肿瘤干细胞，然后在NK细胞分裂停滞状态下诱导剩余肿瘤干细胞群体细胞分化。