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miRNA调控胶质瘤放化疗敏感性

栏目:神外前沿|发布时间:2022-01-27 15:43:53 |阅读: |胶质瘤放化疗敏感性

  miRNA调控胶质瘤放化疗敏感性。MicroRNA(miRNA)是一类非编码单链RNA分子,由内源基因编码,长度约22个核苷酸,在植物和植物中参与转录后基因表达调控。miRNA参与DNA损伤修复.细胞周期检测点.细胞凋亡.肿瘤微环境等的调节,从而影响肿瘤的发生.发展及治疗效果。大量研究证实,miRNA在神经胶质瘤放化疗敏感性调节中起着重要作用,有可能成为胶质瘤治疗的新靶点。

胶质瘤放化疗敏感性

胶质瘤放化疗敏感性

  miRNA通过调节PI3K/Akt.NF-κB.MAPK和TGFβ这类与放疗疗效有关的信号通路,从而影响胶质瘤的放射敏感性。另外,miRNA还通过影响BRCA1.ATM.p5胶质瘤放化疗敏感性HIF-1和VEGF等关键分子,因此提高了miRNA的辐射敏感性,如HIF-1α促进VEGF的表达,而且VEGF的表达也是由miRNA调节的,并且已经证实乏氧环境对miRNA有影响。

  胶质瘤放化疗敏感性1、miRNA调控HIFs。

  HIFs是胶质瘤缺氧适应性反应的重要调节因子,多个miRNA参与了HIFs调控。Chang等研究显示,miR-203通过调节PI3K/AKT和JAK/STAT3信号途径抑制DNA损伤的修复,降低ATM.PI3K-AKT.JAK-STAT胶质瘤放化疗敏感性VEGF和HIF-1α的表达,miR-203的过度表达可以抑制肿瘤的浸润和转移,参与胶质瘤细胞放射敏感性的调节。miR-200c通过激活相关的EGFR信号来抑制胶质瘤VEGF和HIF-1α的表达,从而提高肿瘤的放射敏感性。

  (mammaliantargetofrapamycin)MTOR是多种细胞分化、增殖与迁移的重要调控因子,miR-451通过靶向Cab39调节mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路.抑制胶质瘤细胞的生长及侵袭。Lo等研究表明miR-675-5P在常氧条件下可诱发胶质瘤细胞产生乏氧,而缺氧时,miR-675-5P耗竭,明显抑制肿瘤血管生成;miR-675-5P与HIF-1之间存在反馈调节。其他的研究也证实了miR-215的表达与HIF-1α,GBM的进展是正相关的。miRNAs通过选择性地靶向HIFs.进而调节HIF亚型之间的转化,为治疗HIFs提供了新的策略。Huang等研究表明HIF-1α可能通过负调控miR-224-3p表达影响GBM细胞的活性和化疗敏感性。

  胶质瘤放化疗敏感性2、miRNA对DNA损伤修复、细胞周期和凋亡的调控。

  由于miRNA在修复DNA损伤过程中起重要作用,辐射敏感性与DNA损伤修复关系密切,因此,miRNA对胶质瘤放射敏感性的影响日益受到重视。毛细管扩张性突变蛋白(ataxiatelangiectasiamutatedprotein,ATM)是参与DNA损伤修复的重要蛋白激酶,能促进DNA损伤修复。miR-20胶质瘤放化疗敏感性miR-26a、miR-223可能通过抑制ATM表达而影响DNA修复,从而提高其放射敏感性。

  MiR-338是一种脑部特异性miRNA,主要作用于细胞增殖和分化的信号途径。Besse等研究发现,miR-338-3p/5p/5p在GBM和正常脑组织中的表达不同。将GBM细胞(A172.T98G.U87MG)转染miR-338-5p能显著抑制细胞增殖,促进细胞周期阻断和凋亡,使GBM细胞放射敏感性显著提高。如Fan等的研究表明miR-183过表达可抑制放射抵抗GBM细胞(U251R)的凋亡,miR-183抑制剂转染U251R细胞中EGFR和p-AKt表达下降,miR-183类似物转染U251细胞时,EGFR和p-AKt表达增高;小鼠移植瘤模型试验显示miR-183抑制剂对肿瘤有抑制作用,miR-183类似物促进肿瘤生长。结果表明,miR-183过表达可以通过上调EGFR/AKt途径促进GBM的放射抵抗,miR-183可能成为GBM治疗抵抗的一个潜在靶点。

  胶质瘤放化疗敏感性3、miRNA调控GSCs。

  GSCs的干性是基因表达和转录后调节的产物,而miRNAs调节的GSCs,并且这种调节对肿瘤的生长和复发有很大的影响。致癌性miRNA的表达上调能提高细胞的侵袭性,减少细胞的凋亡率,减少神经肿瘤干细胞的去分化。结果显示miR-10b在GSCs中表达过多,而神经干细胞(neuralstemcells)缺乏NSCs蛋白,且靶向下调miR-10b表达对GSCs的增殖和存活具有抑制作用。因此,增加放化疗的敏感性,同时保护正常神经组织。

  miR-145是GSCs的典型低表达miRNA。已确认miR-145通过SOX2-Wnt/bet-catenin信号途径增强去甲氧基姜黄素(demethoxycurcumin,DMC)GSCs对化疗的敏感性,miR-145表达上调可促进DMC对细胞增殖的抑制。Huang等研究显示,miR-93可以通过抑制多种自噬调节因子(如BECN1/Beclin1.ATG5.ATG4B和SQSTM1/p62)的表达,从而提高胶质瘤放疗敏感性。

  胶质瘤放化疗敏感性4、其他

  MiR-15b和P53之间相互调节,提高其表达水平,二者共同作用于胶质瘤细胞的增殖浸润,并促进其凋亡。已经证明miR-212能增强神经胶质瘤细胞的放射抵抗,它的作用机理是miR-212通过与BRCA13′之间不能相互作用而负相关的BRCA1表达。其中BRCA1表达与胶质瘤的细胞放射敏感性密切相关,结果表明,miR-212/BRCA1轴在胶质瘤的放疗中具有潜在的应用价值。

  Li等研究发现,miR-663能显著降低GBM细胞(A172.U87)的增殖.迁移和攻击能力,而TGF-β1是miR-663作用的直接靶点。在GBM细胞中,miR-663的表达升高会抑制TGF-β1的表达,而TGF-β1表达则明显逆转miR-663表达上调对胶质瘤细胞增殖迁移侵袭的抑制作用。

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