胶质瘤治疗方案：miRNA调节胶质瘤自噬

　　miRNA调控的保护性自噬

　　mirna对自噬的调节作用几乎贯穿于自噬的整个过程，其作用机制复杂，涉及多种信号转导渠道。作为上游基因的靶点，mirna将遗传信息传递给下游mrna，并在转录后水平调整基因的表达，影响肿瘤的生物行为。血液供应不足和缺氧是几乎全部实体肿瘤微环境的共同特征。肿瘤细胞面临的生存压力远远大于正常组织，自噬是肿瘤细胞生存的重要机制。

　　在胶质瘤细胞中，mirna可以通过多种信号转导渠道在自噬的不同阶段发挥调节作用，为胶质瘤细胞提供能量，同时清除受损蛋白质，从而提高细胞在恶劣代谢环境中的存活率，促进肿瘤的发生和发展。研究发现，mir-384可以在胶质瘤细胞的自噬诱导阶段发挥调节作用。它可以被上游长链非编码RNA(RNAlon-codingrna，lncrna)人肺腺癌转移相关转录本1(metastassassociatedlunganganganganscript1，malat1)直接吸附，负面调节高尔基膜蛋白1的表达。

　　GOLM1影响AKT/MTOR通道的相关蛋白质表达。降低GOLM1基因可以控制胶质瘤细胞的自噬。与正常脑组织相比，胶质瘤中MALAT1的含量增加，MIR-384的含量降低，GOLM1的表达水平提高。通过一系列信号转导过程，ULK1的表达水平较终提高，自噬的启动得到了促进。MIR-101.MIR-224-3p和MIR-454-3p参与了自噬体的形成阶段。

胶质瘤治疗方案：miRNA调节胶质瘤自噬

　　mir-101是malat1的另一个目标。与mir-384类似，受malat1吸附作用的影响，通过调节下游RAB5A(RAS癌基因家族成员)，降低了胶质瘤的含量。微管解聚蛋白1(Stathmin1、Stmn1)和ATG4D的表达影响了自噬泡膜结构的延伸，促进了微管动力学的形成。

　　mir-224-3p受低氧诱导因子1负调节(hypoxiainduciblefactor-1，HIF-1)，胶质瘤表达水平降低。ATG5受mir-224-3p负调节，肿瘤细胞表达增加。ATG12-ATG5-ATG16组成的多体复合物位于自噬泡沫的外膜表面，参与了自噬泡沫的延伸。

　　mir-454-3p可以瞄准ATG12，从而影响自噬泡沫的扩张能力。两者的表达水平呈负相关。在胶质瘤组织中，mir-454-3p含量明显低于正常脑组织，ATG表达增加，细胞自噬活性增加。同一个mirna对自噬的控制不局限于单一通道。mir-93可以控制各种自噬调节因子的活性，如BECN1/Beclin-1.ATG5.ATG4B和AQATM1/p62，从而影响胶质瘤干细胞的自噬活性。

　　不仅如此，它还可以通过PI3K/AKT/MTOR介导的信号通道来调节胶质瘤细胞的自噬水平。这表明，同一个MIRNA可以通过多种功能机制来调节自噬。这些控制细胞保护性自噬过程的MIRNAS可能成为胶质瘤治疗的潜在目标。通过靶向阻断自噬的激活，达到杀死肿瘤细胞的目的，也有很大的潜力提高肿瘤细胞对治疗的敏感性。

　　miRNA调节的细胞毒性自噬

　　自噬在肿瘤发展的不同阶段起着不同的作用。肿瘤微环境中的长期压力会导致自噬细胞死亡。虽然自噬诱导细胞死亡的具体机制仍有待研究，但一般认为自噬程度与细胞内损伤成正比。

　　自噬还可以去除受损的细胞器。分解突变蛋白控制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。mirna对细胞毒性自噬的调节可以发生在自噬的不同阶段。在自噬诱导阶段，表达在胶质瘤细胞中的mir-494-3p可以通过靶向降低PTEN基因的表达水平，激活下游AKT/mtor信号通道，控制细胞毒性自噬，促进肿瘤增殖和迁移。

　　在体外实验中，mir-494控制剂可以促进肿瘤细胞的程序性死亡，在胶质瘤的临床治疗中具有较大的潜力。mirna簇(mirnacluster，mc)let-7家族是一种已知的肿瘤控制因子，参与自噬泡沫的形成。mir-let-7a-1.let-7d.let-7f在胶质瘤组织中的表达水平明显低于正常脑组织。信号转导和转录激活因子1(signaltransduceranstranstranstranstion1，stat1)是mir-let-7d。

　　增加的STAT3可激活B淋巴细胞瘤-2(Bcellymphoma-2，Bcl-2).髓细胞白血病-1(Myellleleukemia-1，Mcl-1)等凋亡调节基因，通过影响Beclin-1干扰ULK1诱导下的自噬泡沫成核过程，控制细胞毒性自噬。体外实验也证实，表达MC-let-7a-1-let-7d可以加速胶质瘤细胞的自噬死亡。

　　mir-449对自噬的调节也由Beclin-1引导，可与CDGSH铁硫结构域2(CDGSHironsulfurdomain2、CISD2)结合；CISD2可通过CISD2/Mir-449a/Beclin-1轴控制自噬，促进胶质瘤细胞增殖。

　　在自噬泡沫的延伸阶段，mir-770-5p和mir-24起着重要的调节作用。前者由LNCRNATPT1-AS1控制，胶质瘤表达水平下降，下游靶基因STMN1表达水平上升，控制细胞毒性自噬，促进肿瘤细胞增殖。后者可与β连环蛋白(β-catenin)结合，影响ATG4A的表达，干扰自噬体的形成过程，控制细胞毒性自噬，从而提高肿瘤细胞的活力。

　　在肿瘤发展的不同阶段，以特定的MIRNA为靶点诱导细胞毒性自噬，可能是未来肿瘤治疗的新方向。