James T.Rutka（鲁特卡）教授曾任世界神经外科学院院长，30多年来深耕儿童神外研究，带领团队不断突破，从脑瘤分子分型、精准治疗、新药治疗、微创治疗，为全球神经外科疑难病患儿带来希望，他发表了研究《Multidisciplinary Management of Optic Pathway Glioma in Children with Neurofibromatosis Type 1》（NF1儿童视路胶质瘤的多学科管理），以下是研究简述。
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摘要
1型神经纤维瘤病（NF1）的发病率为1/2000至1/3000，其中15%与视路胶质瘤（OPG）相关。鉴于临床表现和相关发病率的变异性，需要对患有NF1和OPG的儿童采用多学科方法进行诊断和管理，但常常缺乏协调和定期的信息交流。在此，我们总结了自身多年的经验，并描述了由多学科团队提供的护理路径/网络。阐明了不同团队成员的角色以及随时间推移所做的护理调整。
我们进行了一项回顾性单中心观察性研究，纳入了1990年至2021年间在我院（The Hospital for SickChildren）接受治疗的儿童。纳入标准为NF1的临床诊断、OPG的影像学和/或组织病理学诊断以及年龄在18岁以下。在其他地方接受治疗的患者被排除在研究之外。使用标准化的数据收集表，从每个儿童的健康记录中提取数据。使用均值和百分比描述了患有NF1和OPG的儿童的特征。使用Kaplan-Meier估计值确定预后结局。
研究结果显示，从1990年到2021年，共有1337名儿童在我院接受随访。其中，195名（14.6%）被诊断为OPG，包括94名（48.21%）女性和101名（51.79%）男性。150名患者有完整数据。诊断时的平均年龄为5.31岁。62名（41.3%）患者保持稳定且未接受任何治疗，而88名（58.7%）患者至少需要一种治疗。平均随访时间为8.14年。总生存期为23.6年，包括5例死亡。一个专门的NF诊所，包括儿科医生和一名护士，提供定期随访，在NF1儿童的管理中发挥着核心作用，识别有OPG风险的儿童，根据需要协调转诊至神经放射科和其他专科医生。所有儿童每年由眼科进行评估。由皮肤科、遗传学、神经肿瘤学、神经放射学、神经外科、眼科和儿科组成的多学科团队提供综合护理。
我们据此得出结论，通过多学科团队方法，并由中心专科诊所协调，可以优化NF1合并OPG儿童的护理。
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介绍
1型神经纤维瘤病（NF1）是一种遗传性神经皮肤疾病，发病率约为1/2000至1/3000。NF1的临床特征通常在儿童期显现，最常见的是多发性牛奶咖啡斑，并以多变和基于年龄的方式影响多个器官、儿童发育和神经认知状态。作为一种家族性肿瘤易感综合征，其特征是存在多系统肿瘤，这些肿瘤具有恶性转化的风险，并且是该人群死亡率的主要决定因素。
视路胶质瘤（OPG）发生在15%-20%的NF1儿童中。它们沿视路分布，可能累及一侧或双侧视神经、视交叉、交叉后结构（包括下丘脑）以及视辐射。尽管这些肿瘤通常是低级别胶质瘤，但其行为可能具有侵袭性，因此临床病程可能高度可变，使得治疗模式变得困难。
许多患有NF1和OPG的儿童无症状。然而，一些儿童会出现症状，包括视力丧失和性早熟，这突出了早期识别的重要性。不幸的是，尽管频繁进行影像学和眼科评估，但是一些儿童在治疗前就已经出现进行性视力丧失，这使得他们的管理更加具有挑战性，并强调了优化筛查和随访方案的必要性。
当前的管理选择包括观察、手术、化疗和放疗，所有这些都基于当前的共识，即当肿瘤在MRI上出现显著进展和/或对视力构成威胁时开始治疗。鉴于OPG不适合完全切除，主要治疗依赖于化疗。OPG的其他后遗症可能包括内分泌缺陷以及原发性或继发性神经心理限制。由于这种情况固有的不同特征和临床异质性，最近对护理和复杂决策的多学科方法的倡导有所增加。然而，涉及的专科医生数量可能会干扰协调的信息交流、转诊和随访，从而给这些患者的诊断和管理带来困境。
2007年，儿童肿瘤基金会在美国建立了一个神经纤维瘤病诊所网络，旨在标准化NF个体的护理水平，目前包括美国境内的63个认证诊所。我院于1990年建立了NF专科诊所，我们试图描述我们的经验、过去30年来NF1相关OPG儿童护理标准的演变、观察到的治疗模式变化以及患者队列的特征。
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材料与方法
研究设计与患者队列
纳入1990年至2021年间在加拿大安大略省多伦多的病童医院（The Hospital for SickChildren）诊断和治疗的患有NF1和OPG的儿童。研究对象来我院的NF1登记处，其医疗记录号与第二个数据库（儿科脑肿瘤项目登记处）中保存的信息进行交叉核对。
满足以下标准的患者被纳入研究：
（1）符合美国国立卫生研究院临床诊断标准和/或NF1基因检测；
（2）通过神经影像学（MRI和/或CT）确诊OPG；
（3）年龄在18岁以下；
（4）在HSC接受护理。
数据提取
从电子患者记录中提取数据，包括在每位儿童整个护理过程中不同时间点的人口统计学、临床、影像学和随访数据。
诊断与治疗
对诊断和治疗程序进行了专门的回顾，包括初次神经影像学的日期和类型、随访检查的顺序、观察和治疗期的持续时间、治疗方式和具体类型（化疗、手术或放疗的类型）以及治疗相关并发症。在手术干预的情况下，评估患者的病历以获取组织病理学结果。记录治疗后结局、治疗变更或重新开始的指征，并将其与神经影像学、眼科以及临床结果相关联。主要结局定义为总生存期，描述了从诊断到最后一次随访之间的时间段。
健康监督
从婴儿期到18岁确诊或可能患有NF1的儿童，按照美国儿科学会的健康监督指南，每年在儿科NF诊所就诊。儿童每年也在小儿眼科诊所进行评估，由多学科团队的其他成员进行随访。
图1提供了参与NF1及相关OPG患者诊断和管理所有专科的示意图。
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结果
一般人口统计学
1990年至2021年间，NF诊所随访并在相关数据库中登记的NF1儿童有1337名。其中，195名（14.6%）患者经影像学诊断为OPG并符合纳入标准，包括94名（48.21%）女性和101名（51.79%）男性。
诊断
OPG的诊断通过神经影像学获得，其中19例通过CT，131例通过MRI。30名（20%）患者作为NF筛查过程的一部分接受了神经影像学检查，而14名（9.3%）患者的OPG发现是偶然的（因其他原因进行神经影像学检查），并进一步调查NF相关表现。其余106名患者初次诊断性影像学的临床表现和症状列于表1。
53名患者获得了组织病理学诊断：非特指性低级别星形细胞瘤（20例）；毛细胞型星形细胞瘤（WHO I级）（27例）；毛黏液样星形细胞瘤（WHO II级）（2例）；纤维性星形细胞瘤（WHO II级）（1例）；以及节细胞胶质瘤（1例）。61名患者通过基因检测确认为携带NF1基因突变。
管理
在150名患者中，62名（41.3%）保持稳定且不需要任何治疗，而88名（58.7%）患者在其疾病过程中至少接受过一次治疗。在通过MRI筛查诊断为OPG的30名患者中，10名（33%）患者在其临床病程中需要治疗。14名OPG为偶然发现的患者中，有4名（29%）最终接受了治疗。
初始管理为观察的有84名（56%）患者，其次是化疗29名（19.3%）患者，联合治疗21名（14%）患者。前期单独手术在16名（10.7%）患者中进行，包括活检（3例）、肿瘤减瘤（7例）和肉眼全切（6例）。初始管理决策的详细列表见表2。
主要的一线治疗是化疗，应用于74名（49.3%）患者（一线治疗使用的化疗方案见表3）。35名（23.3%）患者需要多种方案，原因是肿瘤进展（27例）或化疗相关副作用（8例）。共有12名（8%）患者接受了放疗，包括10名接受放疗作为二线治疗的患者。8名（5.3%）患者需要延迟肿瘤切除作为二级治疗。在其疾病过程中，30名（20%）患者观察到临床和影像学上的脑积水征象，通过脑室腹腔分流术（24例）、第三脑室造瘘术（2例）、Ommaya储液囊置入术（1例）和联合方法（3例）进行治疗。
治疗模式从1990年代的前期手术转变为2000年以后化疗作为一线治疗。此外，化疗的类型也随着时间的推移发生了变化，近年来从长春新碱/卡铂转变为长春花碱。放疗仅在150名患者中的12名中应用，过去15年来未对任何患者进行放疗。治疗分布的详细概述见表2。
100名（66.7%）患者进行了神经心理学测试，识别出65名（65%）患者有学习障碍，29名（29%）有其他心理健康问题（例如自闭症、注意力缺陷障碍）。
临床结局
平均随访时间为8.14年。研究期间有5名患者死亡。对于其余患者，末次随访时的状态经影像学和/或临床确定为稳定132名（88%）、进展6名（4%）和完全缓解7名（4.7%）患者。完全缓解定义为OPG的影像学完全消退。
一线治疗后观察到肿瘤进展需要进一步管理的有61名（40.7%）患者，包括84名仅初始观察患者中的22名（26.2%）和29名初始化疗患者中的15名（51.7%）。二线治疗，包括开始或更改化疗43名（28.6%）、放疗10名（6.7%）和手术8名（5.3%）患者。表2列出了每位患者接受的所有治疗概况。
治疗组的总生存期为25.23年，观察组为24.49年（下图3）。整个组的总生存期平均为23.6年。在随访10年时，治疗组的累积生存率为96.7%，非治疗组为97.1%。
末次随访时，29名（19.3%）患者注意到持续的视觉缺陷，包括11名（7.3%）单侧视力丧失和5名（3.3%）双侧视力丧失患者。表4提供了NF1合并OPG患者所有临床特征的完整列表。
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讨论
在这项研究中，我们回顾了1990年至2021年间在HSC治疗的150名NF1合并OPG儿童的临床病程。治疗模式的转变在这项回顾性研究中变得明显，并将在下文中讨论。此外，详细的分析使我们能够阐明我们机构已建立的护理路径、它们随时间的演变以及在多学科环境中的整合作用。
治疗模式的转变
虽然手术和放疗是1990年代OPG的主要治疗方法，特别是诊断性活检后放疗和/或化疗，但2000年后OPG的手术干预数量显著减少。这一变化与我们脑肿瘤项目的启动同时发生，该项目旨在减少低级别胶质瘤的治疗相关副作用，并根据NF1和OPG儿童的年龄和症状建立标准化的治疗方法，重新审视这些复杂患者的最佳治疗策略，调查手术的作用和风险。与前期其他治疗相比，积极手术在OPG中的肿瘤进展方面的益处难以证明。我们的队列包括16名接受前期手术治疗的患者。其中10人（8名孤立性视神经胶质瘤患者行GTR，2名患者行减瘤术）未需要任何进一步治疗。然而，这个数字远不足以得出关于肿瘤减容对PFS影响的比较结论。关于手术发病率，我们报告了总共39名接受GTR或减瘤术的患者中，有8名在手术后出现了严重的神经后遗症，包括偏瘫、局灶性缺陷和癫痫，这突显了先前报告的手术发病率风险。尽管如此，手术在NF1合并OPG患者中的作用仍存在争议，直到最近，除了与严重眼球突出和/或单眼完全失明相关的单侧视神经病变允许根治性切除外，对于这些肿瘤的手术管理尚无共识。治疗相关脑积水或挽救性手术的手术干预遵循不同的论证，应针对每位患者进行单独讨论。
在过去的二十年中，放疗在NF1和OPG儿童中的应用下降更为剧烈。过去它被认为是OPG的有效治疗方法，10年无进展生存率高达90%。然而，多项研究报告了OPG患者放疗的长期副作用，包括内分泌异常、脑血管疾病、视力不良结局、继发性恶性肿瘤以及神经认知缺陷，尤其是在大脑发育中的年轻患者中。因此，放疗已成为最后手段的治疗方法，保留给青少年患者以及没有剩余化疗或靶向治疗选择的患者。在我们机构，过去31年中共有12名NF1和OPG儿童接受了放疗，其中11名在2000年之前（我们脑肿瘤项目启动时）接受了照射。其中两名患者在放疗后出现烟雾病，需要进行脑血管重建手术。然而，有更新的放疗方法，例如质子束放疗和立体定向放射外科。这些在NF1合并OPG患者中显示出积极的短期结果，根据其当前正在研究的长期结局，可能是未来潜在的（挽救性）治疗选择。
除了主要治疗转向化疗外，我们还观察到NF1和OPG儿童使用的一线化疗方案发生了额外变化。根据先前的建议，我们在1990年代主要使用的方案是长春新碱和卡铂的组合。直到2007年出现一个分界点，主要处方单独使用长春花碱或最近也使用长春花碱联合贝伐珠单抗。这一变化是对其他化疗常见不良反应的反应，包括神经毒性、超敏反应、耳毒性、不孕症、烧化剂的其他长期毒性，或依托泊苷继发性恶性肿瘤风险增加。有趣的是，与无NF1的患者相比，NF1患者的PFS显著更好，确定长春花碱是NF1和OPG儿童的最佳药物。最近，长春花碱和贝伐珠单抗的组合已成为OPG的有希望的方案。目前其在NF1和OPG患者中的应用是针对难治性患者，直到进一步研究阐明其对临床结局的综合影响。
筛查（MRI方案）
过去十年中，对NF1儿童进行OPG的常规MRI筛查一直是一个有争议的话题。尽管OPG在NF1人群中发病率很高，但不推荐脑部MRI作为筛查工具，因为在没有视觉症状或眼球突出的情况下不显示治疗指征。系列视觉评估目前被认为是OPG的标准筛查工具，包括每年进行一次视觉评估直至8岁，之后每两年一次直至18岁。然而，对最年幼儿童（他们也是发生OPG风险最高的儿童）进行眼科检查可能具有挑战性，并且需要相关的专业知识。
鉴于MRI成像是一项昂贵、耗时的检查，在年轻患者（大多在5-6岁之前）中需要使用麻醉剂，其成本、全身麻醉风险和资源控制超过了NF1患者系列筛查MRI的益处。此外，少数研究报告了低级别OPG的自发消退。考虑到这些方面，将主要眼科和临床筛查作为OPG诊断标准的建议在我们机构实施，并由我们的NF诊所协调。
NF诊所的作用
首先，疾病的复杂性及其对综合诊断和随访的要求很重要，并且超出了肿瘤科医生、神经放射科医生、神经外科医生或眼科医生等单个专家的能力和容量。患有NF的儿童可能同时表现出多种临床特征，并且始终存在发生恶性肿瘤的风险，这可能对他们的预期寿命产生重大影响。这导致对护理的高强度需求、多个专科的协调以及持续检查结果的整合。
其次，诸如现有肿瘤快速扩大、慢性疼痛和神经功能缺损等症状需要立即就医、专门的检查和治疗。对症状进行年龄特异性监测以及对患者及其家长的教育在管理NF1患者中很重要，应由专门从事NF的儿科医生提供。我们的NF1诊所成立于1990年，由3名儿科医生和一名护士组成，迄今为止已为1337名NF1儿童提供护理。其作用有三方面，包括NF1的诊断、定期随访和新发恶性肿瘤的筛查。
患者在就诊时接受全面的诊断检查，包括家长/患者希望的基因检测，然后是每年一次的随访。除眼科（眼科是规范化随访计划的一部分）外，根据临床需求和诊断转诊至其他专科。为NF1儿童建立了这个中心专科诊所后，患者护理的协调以及他们维持随访的情况有了显著改善。
最后，我们还观察到NF1诊所相对于审查和更新其他专科检查结果以及以综合方式收集所有NF相关临床特征的结局数据方面的显著优势。这种监督可能有助于护理优化和机构质量评估。
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结论
本报告证实了OPG自然病程的复杂性、其对多学科管理的需求以及中心整合的NF1诊所的有益作用。治疗算法在过去几十年中经历了一些变化，并将不断优化。专门的NF诊所代表了NF1合并OPG儿童护理网络的重要组成部分，支持协调多个多学科诊所，提供专门和全面的护理，此外还通过集中收集这些患者的数据服务于流行病学方面。具有这种整合作用，专门的NF1诊所应成为NF合并OPG患者多学科管理的常规组成部分。
沪公网安备 31010902002902号
