转移性脑膜瘤怎么治疗？转移性脑膜瘤中的神话：从开颅到肝切除

转移性脑膜瘤怎么治疗？转移性脑膜瘤能手术吗？

脑膜瘤是起源于蛛网膜帽细胞的肿瘤，是中枢神经系统常见的、生长缓慢的良性肿瘤，可能是长期以来较常见的肿瘤。关于脑膜瘤的流行病学，以往有研究表明，脑膜瘤的发病率越来越高，国际卫生组织（WHO）将其分为三个组织病理学等级；发现非典型（国际卫生组织II级）和间变性（国际卫生组织III级）脑膜瘤具有更具攻击性的生物学行为。
 
在少见的情况下，即0.1%，颅内脑膜瘤可以扩散到颅外，较常见的解剖部位是肺、胸膜、纵隔、轴骨和淋巴结。在全部这些脑膜瘤的颅外播散中，肝转移和轴外骨转移更不常见。在文献中，眼眶内也有脑膜瘤播散的报道。几篇综述报告，位于肝脏的转移性病变占病例的9.5%，有学者（2019）报告脑膜瘤（单器官转移）引起的肝转移频率为3.2%（7例）。颅内脑膜瘤的肝转移通常无症状，这使得其发病率被低估。
 
本研究的目的是描述脑膜瘤肝转移的形态学分级，结合原发性脑膜瘤的组织病理学分级分析转移模式，并评估文献中提供的管理策略，这些策略主要包括手术和化疗方法。

研究方法

对颅内脑膜瘤播散的肝转移进行了多方位综述，分析了PubMed英语医学电子数据库中的信息。在以往文献报道中发现24例颅内脑膜瘤伴肝播散。我们注意到，大多数原发性脑膜瘤为非典型/恶性（n=14），只有9例为良性脑膜瘤（国际卫生组织I级）（表1）。24名患者中有14名是女性，是在老年人群中诊断出转移瘤。大多数患者（12例）至少有三处肝脏病变，而10例患者只有一处肝转移（表2）。

 
就治疗而言，大多数患者接受了手术治疗（活检和手术切除）和化疗，而少数患者更倾向于保守治疗，是在没有治疗资源的严重病例中（表3）

病理学考虑

一般来说，脑膜瘤颅外转移在间变性（30%）和非典型（5%）脑膜瘤中更常见。然而，正如其他作者[10]一样，我们认为这一比率被高估了，因为自2016年以来，非典型脑膜瘤的组织病理学诊断标准已经更新，现在定义更加严格。此外，过去报告的“转移性血管母细胞性脑膜瘤”并非的脑膜瘤转移，因为它们目前被诊断为血管外皮细胞瘤。
 
目前，没有明确的标准来评估颅内脑膜瘤的系统性扩散能力。然而，根据目前文献中可用的数据，脑膜瘤复发和转移的较重要评估因素似乎是肿瘤的组织学分级。还考虑了其他评估因素：有丝分裂率、核异型性、高细胞数、小细胞的存在、无模式结构、突出的核仁、坏死灶的存在、间变性特征和脑浸润（图1，2，3）。

脑膜瘤扩散的因素

一些作者引用了这些肿瘤的侵袭性生物学行为，是非典型或恶性脑膜瘤，这是有利于转移的因素之一，尽管也有报告称良性脑膜瘤具有远程传播。其他被认为影响远程脑膜瘤扩散的因素包括原发肿瘤位于静脉引流附近、肿瘤次全切除或重复手术，因为许多远程转移患者有重复手术切除脑膜瘤的病史。

二次病变诊断前的时间

在对转移性脑膜瘤的回顾中，有学者研究报告称，根据原发肿瘤的组织学分级，诊断转移之前的时间差别很大。因此，正如预期的那样，在较高的组织学分级中，这一时间间隔较短，通常III级脑膜瘤为1年，I级脑膜瘤为11年。然而，文献中报告的原发性脑膜瘤诊断与转移发生之间的时间似乎在6.4年到31年之间。有学者也报告了在原发性脑膜瘤诊断后58个月内脑膜瘤转移发病的中位延迟。肝转移性脑膜瘤可能与颅内脑膜瘤同时发生，也可能在颅内脑膜瘤手术切除数年后发生。

颅内脑膜瘤肝转移的不同病例

我们在文献中发现了三例伴有肝转移的脑膜瘤。他们不包括在我们分析的24名患者中。一种是少见的椎管内横纹肌样脑膜瘤转移到肝脏。有学者报告了该病例，这是一名16岁男孩，其硬膜内肿块位于C7和T2椎体之间，多发转移到肝脏，尽管进行了根治性手术和放化疗，但仍复发。
 
另一个不同病例是原发性肺恶性脑膜瘤，有淋巴结，但也有肝转移。该病例为一名108岁女性，右肺原发性肺脑膜瘤，作者认为这是一例此类病例，尸检证实为肝转移。
 
三例为68岁女性，患有颅内非典型脑膜瘤，两年和四年后复发，再次手术。在较后一次神经外科手术中插入了脑室-腹腔分流术，三年后，在分流术区域周围检测到少量复发，为此她接受了外照射放射治疗。后来，她因下腔静脉肝段一个较大的不规则肿块来到医院，该肿块发生在脑室-腹腔分流术附近。

脑膜瘤的转移扩散途径

颅内脑膜瘤转移到肝脏较为少见，不幸的是，其向其他器官的传播途径尚未完全了解。然而，有人提出了几种传播途径，即通过脑脊液、静脉系统或淋巴管；其中，通过静脉系统的血行传播被认为是较常见的。在通过静脉循环（被认为是较常见的）进行肝转移的情况下，肿瘤细胞似乎可以通过连接颅骨和脊柱静脉到胸腹壁的椎静脉系统或通过颈静脉到达肝脏。

有学者声称，如果肿瘤细胞通过右心房并从右心房进入下腔静脉，进而进入肝静脉，则肿瘤细胞可以到达肝脏。几位作者声称脑膜瘤侵犯邻近的硬脑膜窦（图4）或静脉丛可能是与远处扩散相关的一个可能的风险因素，因为他们指出，矢状窦旁、镰状窦和环状定位的脑膜瘤较容易引起转移。同样，在一项综述中，有学者指出，22%的病例涉及静脉窦。然而，脑膜瘤转移扩散的确切病因仍然未知，但一些学者强调了血管浸润、肿瘤坏死、细胞性或核多形性的作用。

转移性脑膜瘤的治疗

肝转移性脑膜瘤较常见的表现是低血糖。关于低血糖的病理生理机制，一些作者认为这是由于转移性肿瘤替换肝实质导致糖原消耗，以及转移性肿瘤细胞过度使用葡萄糖。因此，有学者认为，颅内脑膜瘤患者的低血糖应引起肝转移的怀疑。由于肝转移性脑膜瘤的少见性，其治疗尚未标准化，因为尚未就脑膜瘤转移的治疗达成普遍共识。因此，在这种情况下，应根据每个病例的特异性定制治疗方案。由于这些颅外转移病例少见，目前没有治疗方案，这些患者的预后未知。
 
尽管现代治疗取得了重要进展，但手术切除仍是大多数颅内脑膜瘤和肝播散患者的较佳治疗选择。由于脑膜瘤通常生长缓慢，转移切除似乎提高了生存率。在对转移性脑膜瘤的回顾中，有学者指出，切除局部复发和转移灶不仅好转了预后，而且治愈了疾病，是在低级别脑膜瘤的情况下。另一方面，II级或III级脑膜瘤发生死亡或疾病进展。此外，在回顾的24例患者中，大多数肝转移瘤是通过手术方法治疗的，即肿瘤切除术，术后效果良好。
 
关于偶然发现的无症状肝转移，一些作者建议进行影像学随访。
 
2011年，国家综合癌症网络（NCCN）发布了指南，其中仅了三类化疗药物：生长抑素受体激动剂、干扰素-α（IFN-α）和血管内皮生长因子（VEGF）信号控制剂，用于脑膜瘤的药物治疗。这些建议后来引发了几项小型研究或大型前瞻性研究和临床试验，其中开始研究其他新药，如蒽环类药物和烷基化剂、贝伐单抗或新型酪氨酸激酶控制剂瓦塔拉尼。
 
2014年，有学者对47篇报道使用全身化疗治疗复发性脑膜瘤的出版物进行了审查。他们分析了几种化疗药物（替莫唑胺、贝伐单抗、伊立替康、干扰素-α、羟基脲、奥曲肽类似物、吉非替尼、伊马替尼、厄洛替尼、米非司酮、醋酸甲地孕酮）的疗效，报告了国际卫生组织II级和III级脑膜瘤在全身化疗情况下六个月的无进展生存率较差。
 
羟基脲、阿霉素和Trabectedin也被考虑用于治疗恶性颅内脑膜瘤，尽管有学者表明羟基脲的抗肿瘤活性降低，也考虑了使用长春新碱、环磷酰胺、异环磷酰胺和阿霉素的全身多药化疗，但已证明其在减缓疾病进展方面的疗效降低。
 
较近的研究表明贝伐单抗有良好的效果，因为一些作者发现它可以提高脑膜瘤患者的无进展生存率。新型酪氨酸激酶控制剂瓦塔拉尼已在系统性脑膜瘤治疗中显示出疗效，还考虑了针对VEGF、表皮生长因子受体（EGFR）、血小板衍生生长因子（PDGF）或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的靶向治疗，其合适性正在评估。

结论

对于临床医生和病理学家来说，在没有症状的情况下诊断转移性脑膜瘤可能是一个挑战，在这种情况下，治疗应由多学科团队进行评估，包括神经外科医生、普通外科医生、肿瘤学家和病理学家。对于具有恶性组织学表现的颅内脑膜瘤，我们建议密切随访，是在无法完全切除的情况下。还应记住，即使是良性脑膜瘤，脑膜瘤的转移扩散仍然是可能的。

此外，脑膜瘤颅外转移的诊断应始终包括在有颅内脑膜瘤病史的患者的鉴别诊断中，是在有肝病症状的情况下。由于脑膜瘤转移性疾病较为少见，目前尚无关于该疾病治疗或分期的指南。然而，大多数脑膜瘤引起的肝转移都是通过手术和化疗治疗的。对于高度难治性复发性脑膜瘤，或系统性播散的多发性脑膜瘤，这可能是一种选择。