骨侵袭性脑膜瘤：较新进展和治疗前景
脑膜瘤是成人中枢神经系统较常见的原发性肿瘤，起源于覆盖中枢神经系统的蛛网膜帽细胞。它们根据组织病理学特征进行分类，具有广泛的形态学谱，反映在15个亚型中。国际卫生组织（WHO）也将脑膜瘤分为三级，与其他中枢神经系统肿瘤类似，与总体预期的临床生物学行为有关。大多数肿瘤为国际卫生组织1级，生长缓慢，具有良性特征，预后较好。国际卫生组织2级和3级（4、5级）具有局部脑侵袭性和细胞特征，包括较高的有丝分裂和非典型性。一般来说，任何国际卫生组织级别的症状性病例都需要手术治疗，到目前为止，对包括化疗在内的药物治疗的合适性尚无共识。
因此，除国际卫生组织（WHO）分级外，基于手术切除程度的辛普森分级被认为是良好的肿瘤复发指标。SimpsonI级定义为完全切除，包括切除基础骨和相关硬脑膜。然而，被归类为国际卫生组织1级和辛普森一级的脑膜瘤有时在长期随访中复发，通常需要额外的治疗，如二次手术或挽救性放射外科，这可能具有挑战性，并可能导致发病率。因此，较近的研究以与国际卫生组织分级不同的观点强调了长期复发评估的重要性，并为此类复发病例制定了诊断和治疗方案。
脑膜瘤伴骨侵犯
脑膜瘤根据其位置分类不一致。有时，脑膜瘤生长在脑外，与肿瘤的起源相对应。来自硬膜下室以外部位的肿瘤被称为异位、颅外、神经轴外、硬膜外或骨内脑膜瘤。
原发性骨内脑膜瘤通常描述主要发生于颅骨的肿瘤，明确排除在硬膜下部分。相反，许多无法识别的脑膜瘤同义词和亚型继发性延伸至邻近骨，如继发性骨内脑膜瘤、骨浸润脑膜瘤和骨浸润脑膜瘤。（在这篇综述中，为了避免混淆，它们一直被认为是骨侵袭性脑膜瘤）。一般来说，骨侵袭性脑膜瘤可以通过常规的影像学检查进行术前诊断，如磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）。
由于术前对骨受累的判断有时模棱两可（图1A-D），手术后可通过组织病理学证实。斑块状脑膜瘤是一种相对少见且独特的脑膜瘤，占脑膜瘤的2-9%，常伴有中颅窝和蝶骨翼的骨质增生，发病率为13-49%。然而，除富含淋巴浆细胞的脑膜瘤外，其他脑膜瘤中的骨质增生较少，这是一种少见的组织学亚型（国际卫生组织1级），可作为斑块状脑膜瘤出现，其特征是浆细胞和淋巴细胞浸润，脑膜上皮成分比例可变。到目前为止，骨质增生被认为是由于肿瘤直接侵犯邻近骨和骨膜反应性血管增生导致良性形成，因此通常可归类为骨侵袭性脑膜瘤。
除了组织病理学侵袭性和手术范围外，越来越多的证据表明，骨浸润可以评估复发，并可能与无进展生存率和总生存率降低有关，即使在国际卫生组织1级或2级病例中，手术实现了完全切除。然而，由于可评估性有限，骨浸润作为复发性评估因子仍不太清楚，因此未反映在国际卫生组织的分级标准中。综上所述，这些事实有力地表明，对骨侵袭性脑膜瘤的进一步综合研究可以加深对骨侵袭性脑膜瘤的理解，并好转长期预后。
当前问题
骨侵袭性脑膜瘤之所以少见，可能是评估数量有限的原因。因此，与原发性骨内脑膜瘤相比，骨侵袭性脑膜瘤没有得到很好的描述。另一个障碍是除组织病理学外，缺乏骨侵袭性脑膜瘤的标准评估方法。换句话说，对于有骨浸润的脑膜瘤的诊断方法研究较少。此外，细胞浸润的具体机制和分子背景特征尚不明确。总的来说，除了直接显微手术外，这些事实导致侵袭治疗替代方案的发展不足。
然而，骨侵袭性脑膜瘤的临床证据正在增加，强调进一步研究的重要性，以了解骨侵袭是一个独自的预后因素或与手术切除程度相关的术前因素。脑膜瘤有几种诊断方法，包括骨侵犯。此外，探索治疗靶点的较新分子生物学进展为重组脑膜瘤问题提供了未来机会。
骨浸润是复发的因素评估
在一系列国际卫生组织2级（非典型）脑膜瘤的手术中，正如预期的那样，一些研究报告了骨浸润与进展、多次复发和不良预后之间的相关性，即使是在接受近全切除的患者中。相反，一系列手术治疗的非神经纤维瘤病2型（NF2）病例（国际卫生组织1级；N=118，2级或3级；N=26）报告称，骨侵犯、硬脑膜尾部（通过常规MRI识别）和反应性骨质增生（通过CT评估）与国际卫生组织的分级、进展或复发无关（33）。
此外，在较近的一系列国际卫生组织1级研究中，有学者发现，骨浸润与进展或复发无关。然而，中位复发后（治疗后大于24个月）的患者组织病理学骨浸润的发生率较高（38.5%对16.9%，没有复发，p=0.064）。此外，复发和不完全（次全）切除之间的独自关系，即使在国际卫生组织1级肿瘤中，Simpson分级一致。因此，通过对骨侵袭的组织病理学评估进行长期临床放射学研究，可以更好地了解骨侵袭如何影响国际卫生组织1级脑膜瘤的复发。
骨浸润程度是决定手术切除范围的术前因素
如前所述，以Simpson分级量化的手术切除程度是复发的主要评估因素。显微手术是根据肿瘤的大小、周围结构和解剖位置“量身定制”的，但很少实现完全切除。因此，决定手术切除范围的术前因素对于评估早期治疗阶段的预后也很重要。
较近的一系列手术包括回顾性和前瞻性收集的数据，包括国际卫生组织全部三个级别的1469例脑膜瘤，并分析了与手术切除范围相关的评估因素。在类似系列中较大的一项研究中，18.7%的病例观察到骨侵犯，并与较低的辛普森分级和总切除率相关（GTR：在本报告中定义为辛普森I-III级切除）[比值比：分别为0.85（0.73–0.99）和0.55（0.73–0.99）]。
基于这些结果以及分类和回归树递归分割分析，作者证明有症状病例的切除程度可能低，其次是骨浸润，这是二个主要评估因素[GTR；79%（903/1130）的无骨浸润病例]。考虑到无症状病例的手术选择偏差，正如作者所述，骨浸润将是手术切除范围的主要术前评估因素。此外，骨浸润可能是脑膜瘤复发的间接评估因子。
骨浸润与临床病理分级
先前的研究发现，侵袭性影像学特征与临床病理高级别脑膜瘤相关，因此增加了进展或复发的风险。迄今为止，越来越多的发现提醒我们，骨侵袭是一种独特的特征，部分类似于高等级表型，尽管没有被纳入国际卫生组织的任何脑膜瘤分级标准。如前所述，国际卫生组织1级患者组织病理学证实的骨浸润发生率在中位后复发亚组（>24个月；38.5%）中往往高于早期复发亚组（<24个月；16.9%）。
然而，另一项针对304例（1级，N=227；2级，N=77；3级，N=5）的研究表明，组织病理性骨浸润与国际卫生组织等级呈负相关。这些结果表明，由于与有序组织病理学侵袭性不同的机制，如有丝分裂，与肿瘤复发相关的长期骨侵袭可能比2级或3级慢（图3）。由于脑膜瘤的特征差异较大，结果令人困惑，难以应用于临床实践，因此骨侵袭性脑膜瘤的分子生物学研究可能有助于确定治疗靶点并了解临床病理背景，例如与缓慢复发相关的临床病理背景。
以上详细的研究结果突出了两个新出现的问题：
1）准确地对有骨浸润的脑膜瘤进行术前诊断，是对国际卫生组织1级和
2）治疗这些患者没有长期发病率。此外，一个持续的问题是脑膜瘤，包括高级别和/或骨侵袭性病例，是否受益于早期放疗。生物学和诊断更新可能有助于澄清这些问题。
放射学和组织病理学诊断
毫无疑问，应诊断并随访一例经MRI确诊的国际卫生组织1级脑膜瘤疑似病例。此外，组织病理学分类通常有助于促进临床生物学诊断，尽管并非在全部情况下都是强制性的。然而，在有骨浸润的脑膜瘤中，骨受累的判断有时是不明确的，因为术前很难使用常规放射学方法（如CT和MRI）诊断肿瘤是否侵犯了邻近骨（图1A-D）。然而，在脑膜瘤诊断的几个领域取得了进展。此前，在疑似骨切除的病例中，只有术后通过组织病理学检测到骨浸润。
脑膜瘤旁的骨质增生，在CT骨窗上可以观察到，已经得到了很好的描述，许多报告解决了可能的原因。一个主要的理论是，骨细胞/组织侵犯表明骨质增生。具体来说，组织病理学研究清楚地表明，肿瘤组织侵犯特征性骨质增生区域的相邻骨，可能与生长抑素受体2A亚型（SSR2A）的强反应性有关。此外，光动力学诊断结合组织学研究表明，从偶较子到颅骨窗残端的内桌子的反应性荧光信号以及致密的肿瘤细胞。
然后，脑膜瘤组织侵犯板层骨小梁。然而，一些假阴性和阳性的骨质增生病例已使用常规X线检查进行诊断。因此，对于有骨浸润的脑膜瘤需要更准确的诊断方法。
上述事实有力地表明，骨细胞/组织侵袭的发病机制和分子机制尚不清楚。这可能是由于脑膜瘤的高分子和遗传异质性造成的。进一步研究脑膜瘤与邻近骨之间的微环境，包括向骨性、溶骨活性和血管重塑，即“脑膜瘤-骨生态位”，可能有助于深入理解和未来发展分子治疗（与“蛋白质表达”部分相关）。
越来越多的证据表明，使用闪烁扫描或正电子发射断层扫描（PET）的分子或代谢成像适用于脑膜瘤检测。关于骨侵袭性脑膜瘤，传统的骨侵袭性脑膜瘤放射学评估存在相当大的局限性，是当术后图像难以解释且可能提供其他生物学和临床意义时，可能与SSR2A表达有关。较近使用一些生长抑素类似物开发的PET也可能有助于检测脑膜瘤的骨浸润。
放射组学是医学领域的一种新型成像技术，通过提取许多高通量成像特征来提供有关肿瘤生物学特性和异质性的数据。较近，放射组学显示了准确评估脑膜瘤分级和组织学亚型的可能性。此外，术前影像学有可能评估脑膜瘤骨侵犯。放射组学有助于好转临床决策和骨侵袭性脑膜瘤的评估，这表明未来对组织病理学诊断病例的放射组学研究可能值得确定放射组学在术前诊断骨侵袭性脑膜瘤的价值。
治疗
外科手术
纵向容积研究已确定脑膜瘤每年增长约1cm³。此外，对于年轻患者（<60岁）和初始诊断时肿瘤较大（>25mm）、无钙化肿瘤和特定部位肿瘤（如非颅底）的患者，存在的进展风险。因此，有学者建议对保守治疗后辛普森分级恶化的无症状肿瘤进行手术切除，如果这些肿瘤在保守治疗下生长。换句话说，术前因素对于确定手术切除范围至关重要，除颅底肿瘤位置外，骨浸润可能是与不完全切除相关的术前因素。
综上所述，在疑似脑膜瘤伴骨侵犯的情况下，较好较大限度地切除邻近骨。尽管如此，脑膜瘤手术有时因解剖情况（例如静脉窦受累、动脉或颅神经包膜以及颅底广泛受累）而具有挑战性，是颅底病例。为了较大限度地切除脑膜瘤，包括邻近骨，多学科手术策略结合术前栓塞可能会有所帮助。考虑到骨侵犯的患者可能年龄相对较大，并且骨的侵犯成分可能不会太具侵略性，需评估风险和利益平衡，以确定特定的病例选择和未来的手术策略。
术中协助检测可疑的骨浸润边缘可能是脑膜瘤手术中“完全”切除的关键。越来越多的经验表明，使用5-氨基乙酰丙酸的荧光引导在脑膜瘤手术中有用，是在骨侵犯的情况下，此外，还可以使用手持式伽马探针在术中放射检测生长抑素类似物。然而，正如Scheichel等人所报告的那样，5-ALA荧光在脑膜瘤骨侵袭中的累积结果具有全切的阳性评估值和83%的阴性评估值，表明其可能有助于提高切除范围。然而，需要进一步研究假阴性荧光的发生率及其对无进展生存率（PFS）的影响。
较近的研究报告了位于颅底和其他区域的脑膜瘤的增殖和侵袭性差异。此外，即使在非NF2型脑膜瘤中，遗传背景也可能因位置而异。考虑到颅底脑膜瘤的生物学攻击性可能不如其他部位的脑膜瘤，即使在脑膜瘤手术好转后，广泛的骨切除也可能太具有挑战性，是在颅底病例中。到目前为止，尚不清楚手术切除是否在脑膜瘤治疗中起重要作用，对于疑似骨侵犯的病例，放射学随访是有利的。因此，除国际卫生组织2级和3级患者外，骨侵犯患者可能需要额外治疗和未来的药物治疗。
放射外科
放射外科是中小型症状性或复发性脑膜瘤的替代方法。有较大或术后残留肿瘤的患者也有资格接受分次放射外科治疗。迄今为止，已经制定了手术和（分割）放射外科相结合的治疗策略。然而，基于国际卫生组织分级、肿瘤大小和解剖位置的使用细节仍有争议。
脑膜瘤侵犯骨成分的放射外科研究较少。然而，越来越多的证据表明，与仅观察相比，辅助放射外科好转了国际卫生组织2级脑膜瘤的局部控制，而与初始切除范围无关。此外，骨浸润可能与多次复发有关。一项研究评估了一组接受放射治疗的国际卫生组织（WHO）混合等级患者，报告称有骨浸润和无骨浸润的患者的PFS没有差异。这些结果表明，辐射可能会影响侵犯骨骼的脑膜瘤组织。
然而，骨侵袭性脑膜瘤放射外科的主要问题是靶区界定。有学者认为，除非硬脑膜尾部包含可疑结节性强化，否则不需要对其进行辐射，因为硬脑膜尾部通常由良性和高血管组织组成。此外，国际卫生组织1级和放射学推测的1级脑膜瘤需要0-5mm的临床靶体积边缘。相反，在国际卫生组织2级和3级脑膜瘤的病例中，骨质增生或直接骨侵犯应包括在肿瘤总体积中，额外边缘为3-5mm。未来的前瞻性研究需要结合放射外科、可重复的靶点规划和图像以及基于组织病理学的治疗策略来建立骨侵袭性脑膜瘤的靶点划定。
前沿放射治疗的较新进展为骨侵袭性脑膜瘤，特别是高级别脑膜瘤的未来治疗提供了可能。
质子束治疗和光子放射治疗对脑膜瘤的治疗是顺利合适的。调强放射治疗（IMRT）具有一些优点，例如更高的剂量适形性和更好的靶区覆盖率，没有常规放射外科的禁忌症。它还证明了通过较小化对邻近神经结构的毒性来治疗引起视觉损伤的脑膜瘤的更好结果。硼中子俘获疗法（BNCT）是一种靶向放射治疗，能够选择性消除恶性细胞并保留周围正常细胞。
虽然BNCT治疗脑膜瘤的证据并不可靠，但较近的研究表明，复发性和难治性高级别脑膜瘤的局部控制相对较好，生存率良好，顺利性可接受。光动力疗法（PDT）采用累积到肿瘤组织或高血管病变中的光敏剂。用特定波长的激光照射PS会引起光化学反应并产生单线态氧，导致靶细胞损伤。这种机制导致程序具有固有的选择性。由于激光只能穿透几毫米的组织，因此PDT对位于较深区域的肿瘤的治疗潜力有限。
因此，PDT治疗脑膜瘤缺乏足够的临床证据。然而，研究表明，在体外环境中治疗高级别脑膜瘤具有足够的合适性。虽然这些方法对骨侵袭性脑膜瘤的合适性尚不清楚，但应根据方法的优缺点研究适当的应用。
这些发现表明，骨侵袭的放射外科治疗仍有争议，但可能显示出更大的预后潜力，需要进一步的前瞻性研究。
总结和治疗前景
丰富的临床结果和前沿的研究技术促使人们对骨侵袭性脑膜瘤的生物学特性进行探索。研究证实，骨浸润和不完全切除之间存在相关性，可能影响长期复发和预后（图3）。此外，放射检测和荧光引导5-ALA被确认为术中辅助工具。如果代谢成像，如18F氟化物PET，除了CT和MRI的精确组合外，还可以在术前诊断可疑的骨侵犯。然而，邻近骨的术后组织病理学仍然是确定诊断的关键部分。前沿的术前诊断方法，如放射组学和带SSR的PET，可能在制定疑似骨浸润病例的手术策略中发挥重要作用。
直接手术和放射外科的结合也越来越普遍，前沿的放射治疗，如IMRT、BNCT和PDT，可能是临床上治疗骨侵袭性脑膜瘤的良好选择。骨侵袭性脑膜瘤的特定基因组模式尚未检测到。然而，蛋白质组学表明，骨侵袭性脑膜瘤的蛋白质谱比非侵袭性肿瘤的蛋白质谱更具异质性，需要更密切的随访。虽然没有治疗脑膜瘤（包括骨侵袭性病例）的药物治疗，但一些药物治疗是有希望的药物靶点，其在临床实践中的实施正在考虑之中。
体外细胞培养模型是检测骨侵袭性脑膜瘤潜在治疗靶点的良好选择。然而，应使用原代培养，而不是转录不同的细胞系。用于其他骨肿瘤研究的类骨培养系统可能有助于明确脑膜瘤骨生态位的分子特征和机制，以及治疗剂对骨侵袭性脑膜瘤的作用。
骨侵袭性脑膜瘤的临床病理特征各不相同，在治疗这些肿瘤时很难取得长期疗效。然而，基础科学和临床之间，以及临床专家（如外科医生、放射外科医生、放射科医生、病理学家、熟悉基础研究的临床医生科学家和统计学家）之间的合作将有助于跨越治疗难题。
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