低级别胶质瘤手术风险大吗？术后复发怎么办？

　　目前各权威指南推荐,对于临床诊断,尤其是头MRI影像学表现考虑低级别胶质瘤患者，建议行较大范围安全切除,如无法全切则行部分切除或活检明确病理，术后48~72 h内行MRI检查评估切除程度，根据年龄、切除程度、分子分型、肿瘤大小等因素进行复发风险分层，根据分层的结果,低危或高危选择术后观察或辅助放化疗。从诊疗主线上看，过程很清晰，但在具体实施过程中诸多环节存在许多不确定性，甚至在各指南之间存在偏差。

　　对于低级别胶质瘤，手术仍然是重要的诊断和治疗方法。手术的目的是为病理诊断和分级提供足够的组织。较大范围的安全切除可以延缓和预防肿瘤进展和复发。从生物学角度考虑亦支持低级别胶质瘤全切。首先,肿瘤内部可能含有高级别病灶,在较小的活检标本中较难反应出。第二，全切可以降低肿瘤细胞去分化为更高级别星形细胞瘤的风险。第三，全切可以去除较大的肿瘤负荷，可能提高放疗效果。基于上述因素，手术治疗的原则是在保证患者生命安全及基本生活质量的前提下尽较大可能切除肿瘤。
 

　　术后对切除程度的评估是十分必要的，因为手术切除程度与患者预后有直接关系。Smith 等回顾性研究216例低级别胶质瘤患者手术切除程度对长期生存的影响，全切患者5年和8年总生存期(overall survival,OS)分别为98%和98%，切除范围大于90%的患者为97%和91%,而切除范围小于90%的为76%和60%，证明较大范围的切除可显著改善预后。有学者长期随访110例低级别胶质瘤术后观察的患者，单因素分析显示切除程度与无进展生存期 progression-free恶性转化时间、OS相关，广泛切除可延长进展和恶性转化时间。因此及时地影像学评估切除程度对判断预后非常重要,也成为低级别脑胶质瘤复发风险分组的重要依据,进而指导术后治疗决策。其次，如果因肿瘤部位、大小等原因无法完全切除，术后评估可以帮助准确地判断肿瘤残留的位置、体积及与周围正常组织的比邻关系，有利于术后放疗时准确勾画靶区，制定有针对性的放疗方案，提高术后辅助治疗的效果。
 

　　手术创伤可能造成术后MRI的非特异性强化的高信号，干扰对肿瘤切除程度的准确判断，因此术后MRI评估应在创伤修复引起的非特异性强化表现形成之前。有学者证明术后非特异性增强发生在术后72 h之内。有学者详细研究在3TMRI 扫描上胶质瘤术后非特异性增强的模式和时间依赖性，结果显示，增强发生在任何时期，甚至早在术后17 h就有发生，45 h后的增强效果显著增强，建议术后3T的MRI应在术后45 h内进行。2019年 NCCN指南中建议术后复查头MRI的时间由原来的72h内改为48 h内﹐用以判断切除程度，有助于放疗靶区GTV的勾画，并以此作为判定疗　　效或肿瘤进展的基线。

　　手术的目的主要是治疗，但同时还有第二个目的即明确诊断,包括分子病理诊断，以利于准确分层。一直以来，低分级胶质瘤被认为是脑胶质瘤中临床生物学行为较为良性的亚组，但越来越多的证据显示,同样是Ⅱ级脑胶质瘤，其生物学行为和临床预后却相差甚远，有的患者能长期存活或具有较长的生存期，而部分患者却表现为高度恶性的转归，甚至与多形性胶质母细胞瘤相似。因此准确的复发风险评估并选择性地给予不同的诊疗策略十分必要。
 

　　目前临床应用的分层标准主要有美国的RTOG9802标准和欧洲的 EORTC22844标准，具体内容有所不同，从其预后的关系看均具有合理性。RTOG9802标准包括低风险特征为≤40岁和全切除，高风险特征为>40岁或次全切除。EORTC22844标准来自2002年Pignatti等首次利用EORTC 22844试验数据建立的低级别胶质瘤风险预测模型，并通过EORTC22845实验数据进行验证，较终将年龄≥40岁、星形细胞瘤、肿瘤较大径≥6 cm，肿瘤跨中线和术前神经功能受损5项指标确定为独立预后因素，其中低风险组(包含0～2个危险因素)预后明显优于高风险组(包含3～5个危险因素)。
 

　　2种分层标准在实际工作中有各自的优点和不足，对临床治疗均发挥重要的指导作用。但某些情况下可能出现同1个患者采用不同标准分层时出现不同的结果进而后续治疗策略的选择出现较大偏差。随着胶质瘤分子检测的开展,分子/遗传特性对标准的组织学分析进行了补充，提供了更多的诊断和预后信息，甚至模糊了传统的WHO高分级和低分级的划分概念。大量研究表明，在Ⅱ～Ⅲ级胶质瘤中，1p19q联合缺失与改善PFS和OS相关。同样,IDH 突变是Ⅱ～Ⅲ级胶质瘤OS改善的良好预后标志。因此，自2018.V2版NCCN指南中高危因素除≥40岁或次全切除外，增加了其他需考虑的高危因素，包括肿瘤大小、神经功能缺损及基因检测IDH 野生型，这一改动使其分层标准很大程度上与欧州标准高度相似，也避免了许多临床决策的分歧。
 

　　2019年Franceschi等[首次比较RTOG和EORTC分层标准的一致性，回顾性分析99例患者的性别、年龄、诊断时状态、组织学、切除范围、1p/19q缺失情况、MGMT甲基化状态、ID H1/2突变状态和手术后治疗的数据,研究显示2个标准的一致性较低(50.5% )，EORTC高危患者(n= 41;41.4%)中,有40例(97.5%)符合RTOG的高危标准;EORTC低风险患者(n=58)中，只有10例(17.2%)符合RTOG的低风险,而48例(82.8%)属于RTOG的高风险组;RTOG高风险患者(n=88)中，只有40例(45.5%)符合EORTC的高风险标准﹐在RTOG低风险患者中(n=1l),有10例(90,9%>属于EORIC的低风险组﹔采用不同风险标准的临床试验是不可比较的。研究还分析了IDH-mut 、lp/19q缺失情况、MGMT状态、手术切除程度(活检、部分切除、全切除)和术后治疗情况(治疗、随访)，在单因素分析中.IDH-mut状态(IDH-mut 159.0与IDH-wt 32.1个月，P0.001)、1p/19q缺失情况(联合缺失193.6与非联合缺失129.2个月，P=0.o10)、切除程度(总切除211.0个月、部分切除146.1个月,P=0.024﹔活检83.7个月，P=0.014)不同,生存期差异有统计学意义,局部切除和活检之间的存活率无显著差异；在多变量分析中﹐仅IDH 突变状态被确认为死亡的危险因素。在2018年NCCN指南将风险分层调整后和欧洲指南的相似性大大提高﹐临床策略的分歧也相应减小,但临床情况复杂多变,在临床实际中有时需要将⒉种标准结合使用，个体化分析，力争更准确的判断疾病风险并指导后续治疗。

 

　　低风险组与高风险组低风险组：无任何高危因素患者可选择术后观察﹐前5年每3～6个月复查头MRI,以后每6～12个月复查。高风险组:对于有高危因素患者NCCN指南推荐术后放疗＋PCV化疗（1类证据）或放疗＋辅助替莫唑胺( temozolomide,TMZ)化疗(2A类证据)或放疗＋同步辅助TMZ化疗。可见高风险低级别胶质瘤患者术后较佳治疗方法仍存在争议﹐不同亚组预后不同,术后放化疗选择、放疗＋化疗还是同步放化疗也未做明确推荐。

4.2放射治疗放射治疗是高风险低级别胶质瘤治疗的必要手段。在大型多中心随机对照研究(EORTC22033-26033)中,对2005—2010年477例高风险(至少具备1个EORTC分层标准中危险因素,年龄≥40岁,疾病进展,肿瘤较长径>5 cm,肿瘤跨中线生长,神经功能缺失)的I.G患者随机分组﹐分别接受术后RT(50.4 Gy/28次)或TMZ剂量密度方案化疗(75 mg/m221/28方案,12周期),结果表明⒉组PFS差异无统计学意义(P=0.22),os均未达到(中位随访48个月)。但按照IDH、1p19qLOH等相关分子指标进行亚组分析后发现，IDHmt/1p19q non-LOH患者术后放疗优于术后TMZ(P=0.004 3),更能从放疗中获益[8。关于放疗时机及剂量等以下进行详细论述。

 

　　―对于有高危因素的低级别胶质瘤患者推荐尽早开始放化疗。EORTC22845研究纳入314例低级别胶质瘤患者随机接受早期和延迟放疗(复发时治疗,结果显示早期和延迟放疗中位PFS分别为5.3年和3.4年(P之0.001),中位OS分别为7.4年和7.2年﹐差异无统计学意义。但在1年时﹐早期放疗组的癫痫发作控制的更好。虽然关于放疗时机的文献不多,但依据肿瘤发展规律,对于高复发风险LGG患者放疗应尽早实施,《胶质瘤放疗中国专家共识(2017)》推荐放疗时间为术后4～8周为开始放疗。

 

　　2020 1版NCCN指南推荐GTV需依据术前术后MRI，结合FLAIR异常信号区域和Tl增强序列定义GTV,CTV为GTV外扩1~2cm。并新增建议复查新的MRI来制定放疗计划,因为质量效应和细胞毒性水肿可能会发生变化。非强化肿瘤与血管源性水肿区分困难﹐可能需要咨询神经影像医生以制定放疗计划。《胶质瘤放疗中国专家共识2017》11推荐对于术后残腔较大的将整个残腔勾画为GTV的一部分﹐而囊性肿瘤占位效应较大术后残腔较小的则建议根据术后MRI和CT模拟显示的残腔勾画GTV，不需要包全术前囊腔的范围。

　　NCCTG86-72-51研究低级别胶质瘤患者203例(29例接受肿瘤全切术,71例接受肿瘤次全切除术,103例接受肿瘤活检术,并将肿瘤切除程度作为随机分层的变量之一)，高剂量组(64.8 Gy /36次)102例,低剂量组(50.4 Gy /28次>101例,中位随访时间为6.43年﹐高剂量组和低剂量组⒉年和5年的生存率分别为85%和64%,94%和72%(P=0.48),2年3～5级放射性脑坏死的发生率分别为5%和2.5%( P=0.04 )[12]。EORTC22844研究379例，随机分为高剂量组(59.4 Gy/6.6周)和低剂量组(45 Gy/5周),中位随访时间74 个月，高剂量组和低剂量组在5年OS( 59%、58%，P= 0.73)和PFS ( 50%、47%，P=0.94),差异均无统计学意义。

　　另外，根据肿瘤切除的程度分为3组(≤50%、50~89 %、90~100 %)，3组分别占全组的45%、30%和25%，3组中高剂量放疗均未带来生存获益。上述研究提示提高剂量并未带来生存获益，但增加了放射性坏死的发生风险，但需要注意的是此⒉项研究是基于传统的普放技术，且影像学评价为CT，因此低级别胶质瘤高剂量放疗是否获益仍需进一步研究评价，包括现代放疗技术以及MRI评估下的放疗剂量与疗效的关系。对于有明确肿瘤残留的低级别胶质瘤有研究认为高剂量放疗可能有效，1项前瞻性Ⅱ期研究术后明确有残留病灶的低级别胶质瘤患者37例,评估超分割放疗效果，术后放疗采用肿瘤外扩2 cm给予55 Gy/50次、5周(α/3=10 Gy,EQD2=50.9 Gy)后，缩野至肿瘤外扩1cm推量17.6 Gy/16 次/1.5周(α/β=10 Gy,EQD2=16.3 Gy)(1.1 Gy,2次/d)，中位随访时间为121个月，10年OS率为67%，10年PFS率为62%，所有患者均未出现脑坏死。

　　另一项回顾性研究评估高剂量放疗的疗效,纳入低级别胶质瘤患者107例，分为术后放疗剂量≤50 Gy组和≥50 Gy 组，2组的中位生存期分别为16.5个月和109.2个月，多因素分析显示,放疗剂量与预后相关，对于部分切除的低级别胶质瘤患者，放疗剂量大于50Gy可能会使患者获益。
 

　　目前，NCCN 指南推荐放疗总剂量为45～54Gy，1.8~~2.0 Gy/次T9.12一137。《胶质瘤放疗中国专家共识2017》推荐有残留病灶的放疗剂量大于50Gy。有学者对1122例弥漫性Ⅱ～Ⅳ级胶质瘤的全基因组序列分析表明,IDH 野生型低级别胶质瘤与IDH 野生型胶质母细胞瘤有相似的生存结果。因此﹐自2018.V2版起，NCCN指南就推荐对于IDH野生型的低级别胶质瘤患者,可考虑将放疗剂量增加至59.4～60 Gy。

　　化疗并非低级别胶质瘤传统的一线核心治疗手段。多项研究表明，1p19q与胶质瘤的化疗疗效相关，有lpl9q缺失的患者更能从化疗中获益。因此,对于1p19q联合缺失的 WHOⅡ级胶质瘤,可优先考虑化疗(Ⅰ、Ⅱ级证据)。

WHOⅡ级胶质瘤经典的化疗方案是 PCV方案[甲基苄肿60 mg .m-2 . d-1 PO d8~21＋洛莫司汀110 mg  m-2 - d-1 PO dl＋长春新碱1.4 mg/m2，后者较大2 mg，来自于RTOG 9802。该研究是评估低级别脑胶质瘤化疗疗效的Ⅲ期临床研究，评估了新诊断的幕上WHOⅡ级胶质瘤患者辅助RT与RT后6个周期PCV的疗效,有高危因素的Ⅱ级胶质瘤患者应用PCV后PFS和OS均有显著改善。中位生存时间由7.8年增加到13.3年(P=0.02)，10年生存率由40%提高到60%。亚组分析显示,除星形细胞瘤患者外,所有亚组的OS均有统计学上的显著改善。但这一三联方案的毒性也较为突出,3级或4级不良事件(特别是中性粒细胞减少、胃肠紊乱和疲劳)的发生率明显增高。值得注意的是，入组患者KPS评分为90～100分，中位年龄约为40 岁。PCV在年龄较大或KPS评分差的患者中可能难以耐受。
 

　　因此，一些探索TMZ方案的研究逐渐展开，部分获得肯定疗效，TMZ的有效性至今缺乏高级别证据支持。一项关于高风险Ⅱ级胶质瘤的Ⅱ期前瞻性多中心单臂临床试验(RTOG0424)纳入高风险患者129例，且至少具备3个EORTC分层标准中相关危险因素，结果显示RT联合TMZ的有效性，其3年OS率73.1%,高于历史对照的54%，但是由于历史对照包括早期使用不同RT方案治疗的患者，因此需要Ⅲ期前瞻性随机对照临床试验数据以确定放疗后使用TMZ与PCV疗效是否相当。ALLIANCE-N0577-CODEL试验是一项正在进行的前瞻性研究,该研究将LGG患者随机分为放疗＋PCV组和放疗＋同步和辅助TMZ组,但这项研究仅入组lp/19q联合缺失的患者，预计7～10年内不会有结果，期待其结果对1p/19q联合缺失的低级别胶质瘤患者的较佳化疗方案选择提供高级别证据。
 

　　对于有高危因素的低级别胶质瘤患者，2020.1版NCCN指南推荐首选化疗方案包括:PCV(1类推荐)，辅助‘TMZ(2A类推荐)，同步和辅助TMZ(2A类推荐)。

　　有学者2016年在新英格兰杂志上公布RTOG9802的长期随访结果,中位随访时间11.9年，结果显示低级别胶质瘤术后放疗联合化疗较单纯放疗可显著延长中位总生存达5.5年( 13.3年、7.8年)，10年PFS提高30% ( 51%、21%),显著提高10 年总生存率达20% ( 60%、40%)。上述RTOG0424 研究采用三维适性放疗技术进行照射54 Gy/30次并进行TMZ同步及12个周期续贯化疗，3年OS为73.1%显著高于历史数据中采用单纯放疗的54%(P之0.001)10。综上可见,对于高风险WHOⅡ级胶质瘤，放疗是必要手段,可选择放疗＋辅助化疗(Ⅰ级证据)。但对于放化疗联合是序贯还是同步放化疗更佳，目前尚不明确。

 

　　影像学评价对于脑胶质瘤的各个治疗环节都非常重要,是制定治疗决策的重要依据。CT扫描虽然便捷﹑易行,但因其在颅内肿瘤显像方面存在突出弱势,非特殊需要并不常规推荐。MRI能清晰显示脑组织结构﹐同时对各种颅脑肿瘤影像学诊断具有很高的辨识度﹐成为颅脑肿瘤诊断及脑胶质瘤治疗和随访过程中影像学评价的主要且通常是首选的影像学技术。
 

　　一般来说，MRI平扫联合增强扫描能解决多数患者的评估问题,当存在疑惑时，比如区别肿瘤性病变和良性病变,鉴别治疗后改变和肿瘤复发等，通常除了进行常规磁共振扫描外，还需选择某种或某些磁共振功能成像序列，包括MRS、DWI和PWI等进行仔细鉴别。必要时采用生物成像技术PETCT如C-MET PET扫描协助判断。
 

　　脑胶质瘤治疗后疗效评价目前仍推荐采用RANO标准[18一137﹐该标准将发生时间、临床表现、影像学表现、用药情况等诸多因素纳入其中进行综合评价。即便如此仍存在局限性,比如可能不适合用于免疫治疗后的评价。见表1。

　　肿瘤进展与假性进展的鉴别