髓母细胞瘤分子分型，如何治疗？

　　髓母细胞瘤约占儿童中枢神经系统肿瘤的20％，成人仅仅占了1％。在70–80％的病例中，髓母细胞瘤影响16岁和16岁以下的儿童。平均发病率在每100,000人0.20至0.58例之间。

 

　　目前，5年总生存率（OS）达到70％，但患者的预后差异较大。根据年龄、转移情况、术后残留的程度以及肿瘤的组织学特征，将髓母细胞瘤分为标危和高危。标危和高危髓母细胞瘤的5年生存率分别超过80％和60％。

 

　　对于标危患者和高危患者，常规治疗包括最大切除手术，颅脑脊髓照射（CSI）和化学治疗（CT）的结合。这种组合可在60-80％的患者中实现长期OS，但往往以长期毒性为代价。因此，对疾病的更好的了解似乎是一个难题，目的是提供更准确的风险适应性治疗并开发针对性的疗法，以减少低危患者的副作用并提高高危患者的生存率。在过去的二十年中，在了解髓母细胞瘤的分子机制方面已经取得了重大进展。这些已经达成国际共识，以定义髓母细胞瘤的预后分子亚组，其已被包括在最近出版的经修订的WHO《中枢神经系统肿瘤分类》第四版中。由于针对亚组的临床试验方法的发展，对髓母细胞瘤的分子理解已开始转化为临床应用，从而可以更准确地分配放射剂量或化疗方案，并评估新兴靶向治疗的效率。

 

　　分类

 

　　目前的预后分类将髓母细胞瘤分为“标准风险”和“高风险”，其依据是年龄、转移情况、术后残留的程度和组织学。5种组织学亚型分别是：经典型、促纤维增生性/结节型、广泛结节型、间变型和大细胞型。大细胞和间变型髓母细胞瘤有相似的细胞学特征，因此，这些类型常常被认为是“大细胞/间变型组织学”，预后不良。大细胞髓母细胞瘤是由具有单个核仁的均匀的大圆细胞组成，其有丝分裂和凋亡指数也高于其他组织。广泛结节型和促纤维增生型预后较好。术后残留病灶少于1.5 cm 2的患者预后较好。转移的判定采用Chang标准，区分4种转移水平：脑脊液(CSF)中有肿瘤细胞(M1)；颅内结节状种植(M2)；脊髓结节状种植(M3)；颅外转移(M4)。婴儿(3岁以下)的存活率低于年龄较大的儿童，有可能是治疗策略的问题，不能放疗造成的结果。

 

　　因此，根据该临床和组织学分类，标危患者大约占髓母细胞瘤的70％大部分是年龄>3岁的儿童，在颅脊髓磁共振成像或CSF细胞学检查中没有发现肿瘤细胞，术后残留小于1.5 cm 2和非大细胞/间变型组织学。五年控制率达到85％。没有以上标准的则归为高危患者，五年总体生存率下降到约60%。

 

　　分子分型

 

　　2002年，Pomeroy等人提出了髓母细胞瘤不同分子亚群。他们通过研究DNA微阵列基因表达，数据显示，PTCH，GLI和MYCN（SHH的所有三个转录靶标）与增生性/结节性髓母细胞瘤高度相关。有几项研究开始根据转录组的差异对髓母细胞瘤进行分类，并得出了大致一致的结论。Thompson等人2006年，以及Kool等人2008年，总结了A、B、C、D和E.Cho等五种不同的分子亚型的存在。2011年得出结论，存在六种不同的分子亚型，分别命名为C1到C6和Northcott等。2011年得出结论，存在四种不同的分子亚型，即SHH、WNT、C组和D组。2010年秋季在波士顿举行了一次会议，会上一致认为髓母细胞瘤有四个主要的转录亚组，分别命名为WNT、SHH、Group 3和Group 4，在人口学、组织学、DNA拷贝数变异和临床结果方面明显不同。

 

　　WNT亚型是最罕见的(占所有髓母细胞瘤的10%)，但有最好的临床预后，5年OS>95%。这种分子亚群主要与经典组织学有关。WNT髓母细胞瘤很少有大细胞/间变性组织学，但即使是这种组织学，它们也有很好的预后。WNT髓母细胞瘤发生于3岁以上的儿童或青少年。分子机制由WNT信号通路的激活来定义，通过β-catenin的表达作为一种信号转导来实现的。在85-90%的病例中，wnt信号通路的激活是由于激活了wnt第3外显子的体细胞突变。CTNNB 1导致β-catenin过度表达。6号染色体缺失在WNT肿瘤中也有较高的复发率，占70%-80%.较少发生TP 53突变,SMARCA 4，和DDX3X突变。Wnt髓母细胞瘤很少携带APC与Turcot综合征。在WNT髓母细胞瘤的罕见病例中也发现了ALK的突变，其生理病理学尚不清楚。

 

　　SHH亚群占所有髓母细胞的30%，预后中等，5年OS为70%.促纤维增生性/结节性组织学与SHH肿瘤有很强的相关性，因为绝大部分促纤维增生性/结节型属于SHH亚型，但是大约有50%的SHH亚型髓母细胞瘤不是促纤维增生性/结节性。Shh髓母细胞瘤最常见于婴儿和成人，而在4-15岁的患者中很少见。这些肿瘤来源于外颗粒层的小脑颗粒前体细胞。其分子机制涉及SHH信号通路的过度表达。

　　通过PTCH1，SMO，GLI和SUFU作为一种转导增强剂。SHH通路的遗传事件与年龄有关：在婴儿中，PTCH1（格林综合症）或SUFU的种系突变很常见。所以，在Gorlin综合征患者中，应避免放疗，因为放疗会引起继发性癌症（主要是脑膜瘤和基底细胞癌）的风险。此外，即使仅采用化疗方案，患有SHH髓母细胞瘤的婴儿也有很好的预后.3至16岁的儿童大多表现出PTCH1的突变或TP53的突变（李·弗劳梅尼综合症）因此，所有的小儿SHH肿瘤都应做遗传易感基因筛查来排除Gorlin综合征，Li Fraumeni综合征，或SUFU突变。

　　TP 53突变常与GLI 2和MYCN扩增同时存在，诱导SHH通路的激活。TP 53突变存在于~30%的SHH髓母细胞瘤中，预后极差，5年OS为40%。因此，世界卫生组织《中枢神经系统肿瘤分类》第四版将具有或不具有TP53突变的SHH髓母细胞瘤分开。众所周知，表达TP 53突变的放射敏感度较低，Tchelebi等人提示放疗甚至可以促进髓母细胞瘤的生长。在成年人中，最常见的突变是PTCH1,SMO，以及TERT启动子突变，或偶尔在在IDH 1突变。

 

　　第3组髓母细胞瘤占所有髓母细胞瘤的25%，预后较差，儿童5年生存率为58%。而未放疗婴儿的OS更差(5年OS为45%)。肿瘤以经典组织学为主，但这一组的大细胞/间变性组织学比率也很高(40%)，尤其是在婴儿中。第3组髓母细胞瘤多发生于男性(2：1)和16岁以下者，来源于小脑干细胞。与WNT和SHH亚组不同，在WNT和SHH亚组中，一个功能失调的分子通路已经被明确地识别出来，但在第3组髓母细胞瘤中没有明确的定义。MYC扩增(第3组10%至20%)，17q以及MYC扩增的预后特别差，五年OS为20％。第3组髓母细胞瘤具有很高的转移扩散力，因为40％–45％的患者在诊断时具有软脑膜扩散，并且复发后大多带有转移性。

 

　　第4组髓母细胞瘤，虽然是最常见的(35%的所有髓母细胞瘤)，是最不了解的分型。该亚组主要表现为经典的组织学，发生在所有年龄，主要以男性为主(3：1)。第4组髓母细胞瘤临床疗效中等，5年生存率为75~90%，但是对于不能从放疗中受益的婴儿来说，这是很差的。总体上，30%-40%的4组患者诊断为转移。对于第4组，没有明确的原因。等染色体17q在第4组肿瘤中多见(丢失17 p63%，增益17q73%)。虽然，与第3组肿瘤不同，这种异常并不会给这个亚组带来不良的预后。MYCN或CDK 6扩增，SNCAIP复制，X染色体缺失，和失活的KDM6A(占第4组的10%)，7号染色体扩增(47%)，8号染色体缺失(41%)，10Q缺失(15%)，12Q扩增(20%)，18号染色体增益(16%)，并11号染色体缺失，是一个较好的预后指标。

 

　　因此，尽管分子亚组已经彻底改变了髓母细胞瘤的分类，但是亚组内存在很大的异质性，还需要进行大量研究来提高对髓母细胞瘤的分子理解。

 

　　最近的研究建议更准确的分子筛选。髓母细胞瘤亚组的更好的特征对第3组和第4组尤为重要，因为如上所述，第3组和第4组髓母细胞瘤的转录序列是相似的，两组中都有一些细胞遗传学特征，如同染色体17q(I17q)。然而，第3组和第4组的结果有所不同，尤其是转移扩散的趋势。2017年，通过使用相似网络融合方法分析基因组范围的dna甲基化和基因表达数据，Cavalli等人。提示每个亚组均存在与临床和生物学相关的亚型。

　　他们的结论是，这四个分子亚组可进一步分为12个不同的亚型，在分子、临床和预后方面存在差异(WNT：2，SHH：4，3：3，4：3)。同样，2017年，Northcott等人分析了491个测序的髓母细胞瘤样品的体细胞结构以及1,256个遗传学分析病例中的分子异质性，发现了新的肿瘤亚型，尤其是第3组和第4组。2017，Schwalbe等对428例原发性髓母细胞瘤样品进行了分子谱分析，包括DNA甲基化微阵列分析，并鉴定了儿童髓母细胞瘤的七个分子亚组（WNT亚组保持不变，每个剩余的共有亚组被分为两部分）。这些数据有望改善疾病风险分层并根据其基因型治疗患者亚型。

 

　　1、手术治疗的目的在于尽可能地切除肿瘤，获得病理诊断，减轻颅内占位效应，降低颅高压，但是单纯手术不能根治髓母细胞瘤。

 

　　2.手术治疗+放疗是髓母细胞瘤治疗的标准模式，全脑全脊髓是放疗的靶区，尽量在术后30天内开始放疗。

 

　　3.化疗的目的是为了延长总生存期，提高患儿的生存质量和生活质量，但是仅靠单纯化疗，冶愈髓母细胞瘤的机会非常小，也就是说放疗才是髓母细胞瘤不可缺少的治疗手段。放疗联合化疗是可行的，但要优先保障放疗的完成，低剂量照射或放疗中断会影响总生存期。

　　INC国际Rukta教授的治疗案例

　　一名8岁男童因持续的头痛、呕吐就诊，起初家人认为只是疲劳和感冒造成的小问题，于是为其请假休养，但病情并未好转，甚至持续了三个月，患儿还出现了躯干性共济失调，走路不稳、举止异常笨拙，此时家人才发觉事态严重，就医后患儿被诊断为髓母细胞瘤，但由于病情凶险、位置深在，医院委婉建议转院、由更有经验的医生治疗。患儿家属查阅了很多论文和期刊后，决心前往INC国际专家、世界神经外科专业知名杂志《Journal of Neurosurgery》主编James T. Rutka教授所在的SickKids医院，并希望由Rutka教授为其制定综合治疗方案以延长患儿的生存期。

得了髓母细胞瘤能活多久？

　　Rutka教授仔细研究了患儿的病历资料后决定先行手术近全切肿瘤，随后辅以颅脊髓照射和周期性化疗，患儿对此耐受良好，并且带瘤生存长达8年之久，随访显示其顺利入学，虽然仍在接受后续治疗，但患儿一家认为“他已经足够幸运，感谢Rutka教授挽救了孩子的生命”。此外，Rutka教授还曾在TED演讲中分享过他的“奇迹”患者、“抗癌大使”朱利安的故事，他的治疗案例也鼓舞了其他脑瘤患儿及其家属，重拾治疗信心。

　　后记

　　James T. Rutka教授曾在《The molecular genetics of medulloblastoma: an assessment of newtherapeutic targets》这份研究中描述了目前关于髓母细胞瘤基因状态的研究策略，提出今后治疗髓母细胞瘤的新希望和新方法，例如下代基因测序以及干细胞治疗等。同时，教授强调：医学研究者需要深入了解髓母细胞瘤的分子生物学，以开发针对这种肿瘤的新型治疗药物。值得一提的是，Rutka教授还极为擅长利用国际前沿技术激光间质热疗（LITT）治疗小儿脑瘤、癫痫等，既能使患儿免受开颅手术之苦，又能从根本上消融病变、提高生存质量，越来越多的发达国家患者也选择接受此技术治疗脑深部病变、复发性及恶性脑肿瘤、癫痫以及放射性坏死等。