1924年,Bailey和Cushing首次将髓母细胞瘤描述为一类粘附性肿瘤,并称之为”小脑成胶质细胞榴”。此后人们假设肿瘤起源于原始多分化潜能细胞,即母细胞,因而改称”髓母细胞瘤”。1983年,Rorke提议将髓母细胞瘤归类于原始神经外胚层胂瘤(PNET),这是一类起源于突变的原始神经外胚层细胞的肿瘤。尽管PNET这种分类仍存在广泛的争议,但还是为世界卫生组织所接受。然而,大多数神经外科医生仍坚持称其为髓母细胞瘤。
髓母细胞的外科治疗是由Cushing开始广泛开展的。最初,手术的死亡率很高,直至20世纪60~70年代,死亡率才低于10%,现在很多报告的手术死亡率几乎为零。
髓母细胞瘤的辅助放射治疗也得到了发展。Bailey和Cushing就已经认识到这种肿瘤对放疗敏感,但是直至20世纪50年代,放疗才成为一种标准疗法。通过整个20世纪60年代及70年代的摸索,放疗的剂量已经被调整到既可以控制肿瘤生长而其副作用又可被接受的范围内。
化疗作为一种辅助治疗的手段,开始时被应用于治疗复发性肿籀。然而目前化疗已经成为原发性肿瘤的三大治疗方法之尤其是适用于小于3岁儿童的治疗,因为对于他们来说,禁止使用全脑全脊的放疗。目前正在研究使用辅助化疗治疗髓母胞瘤,以减少有效放疗的剂量及其相关后遗症。
儿童髓母细胞瘤能治愈吗？预后受哪些因素影响？
对减少肿瘤恶化或复发风险的作用如何,决定了是应该限制还是应该扩大辅助治疗。如果患者这种风险较小,应减少或限制辅助治疗及脑脊髓放疗的使用。而高风险患者则应当尽快地加强治疗。
发病年龄一贯被认为是最主要的患者相关性预后因素。小于3岁的患者通常预后较差,但是这也可能是由于对年幼患者减量、推迟或避免使用放疗所造成的。有一些报告称,采用相同的疗法患者存活率就会相似,而与年龄无关。越小的儿童在发病时越常伴有肿瘤转移,这也是导致预后不同的因素之一。
组织学特征,遗传学特性和免疫组织化学标记物已被用来预后评估。在髓母细胞瘤中,细胞分化与患者预后的关系尚不明确。不论按经典分型还是按促结缔组织增生程度分型,不同的髓母细胞瘤其预后评分也不一致。按照肿瘤细胞分化进行分型,各种不同肿瘤其预后结果也不相同。
肿瘤免疫组织化学和DNA标记评估也表现出矛盾的结果。还不能确定倍体(非整倍体和双倍体)的不同对预后的准确影响。表达CFAP的患者预后较差,GFAP和神经元中间丝表达均阴性的患者比表达CFAP的患者肿瘤复发率低6倍。
肿瘤的范围是最简单、最重要的肿瘤相关性预后因素之确诊时已发生的肿瘤扩散也是肿瘤范围确定的组成要素之约13%~43%患者确诊时已发生扩散。肿瘤范围确定还要考虑术后肿瘤残余量。肿瘤范围评估也称为分期。Chang等人的分期系统一直是最常用的,其指标分为肿瘤外观(T期)和有无转移(M期)。T1、m2期指肿瘤小,仅限于小脑。T3、T4期侵入邻近结构或长出第四脑室外。M期分期如下:M0,没有转移肿瘤团块,没有蛛网膜下腔转移。M1,CSF中发现瘤细胞。M2,CSF通路中,包括侧脑室和第三脑室发现肿瘤团块。M3,脊髓蛛网膜下腔中广泛播散。M4,神经系统外转移。
Chang的分期方法已用于一些多中心研究中。但是,术前肿瘤的大小对预后的意义还不确定。现在肿瘤切除比以前更彻底,术后影像及分期正在取代Chang的分期方式这或许是一种更合适的测量方法。
现行的分期方法内容包括:手术48小时内原发肿瘤成像脊髓成像(术前或术后几周),并采用CSF作细胞学检查(术中或术后)。尽管神经系统外转移很少见,但是多数入院初期的治疗计划中还是包括了骨髓活检和骨扫描。患者的发病年龄和发病时肿瘤是否扩散是无法改变的,但手术切除范围却可以控制。肿瘤切除程度越高似乎预后越好。
一项单中心研究发现,肿瘤全切除的患者,5年生存率达82%-100%,而有肿瘤残余者则不到40%。多中心研究显示,全切除和次全切除的生存率无显著差别,但它们与部分切除相比,患者的预后明显改善。
全切除(在脑干上无或有少量残留)和近全切除(>90%切除,术后影像残余肿瘤<1.5平方厘米)患者的预后似乎没有差别。近来一项协作研究提示,有少量肿瘤与脑干粘连或侵犯脑干但是术后影像检查无法发现的患者,其预后与“平均危险”组相同,应划为这一类。肿瘤无明显转移,残余肿瘤小于1.5平方厘米的患者5年生存率达78%,而大于1.5平方厘米的患者,其生存率只有54%。
目前,“平均危险”组被定义为:患者大于3岁,肿瘤全切(术后影像残留肿瘤<1.5平方厘米),以及无转移。“高危”组为:患者大于3岁,肿瘤次全切除,存在肿瘤转移或肿瘤侵犯脑干。小于3岁的患者,不论术后残余肿瘤的大小,都归为一个单独的类型或列入高危组。
Rutka教授在髓母细胞瘤治疗上取得全新突破
针对髓母细胞瘤治疗的困境，加拿大神经外科知名教授James T. Rutka教授的实验室通过对脑瘤的多年研究，在研究脑肿瘤生长和侵袭的机制方面颇有成就。对于髓母细胞瘤和髓母细胞瘤的再次复发，James T. Rutka教授都有很好的治疗方法。教授根据2016年WHO中枢神经系统指南中对髓母细胞瘤分子分型(WNT、SHH、Group3、Group4)的发布，对髓母细胞瘤手术治疗上，根据其不同的类型，教授也制定了相应的个体化治疗，这让髓母细胞瘤的切除率大大增加，患者预后也将变得更好。
另外对于二次复发的髓母细胞瘤患者，如果不想手术，James T. Rutka教授实验室研究的靶向治疗也可以成为患者新的选择，针对生物学特性相关的分子水平改变，靶向特定信号通路或基因位点的药物能改变传统细胞毒药物治疗肿瘤的方法,减少治疗引起的毒性作用:(1)Hh通路拮抗剂:作为治疗髓母细胞瘤的第一代分子靶向药物, Hh通路拮抗剂环王巴明能与跨膜蛋白Smo结合并使之失活,抑制Hh信号介导的基因表达,导致细胞周期中断,同时促进瘤细胞分化及干细胞样特征消失。靶向治疗药物在一些肿瘤治疗上获得的成功将对其应用于髓母细胞瘤的临床治疗有所启示。此外，肿瘤干细胞是肿瘤发生的“种子”，以之为靶点，进行更精确的靶向治疗，目前逐渐成为髓母细胞瘤研究与治疗的前沿热点问题。目前，已经从人髓母细胞瘤肿瘤组织中分离培养出少量具有自我更新和增殖能力、阳性表达神经干细胞特异性标记物CD133和Nestin的细胞,即髓母细胞瘤肿瘤干细胞。而Fan等在分离髓母细胞瘤细胞株中CD133 +/ -细胞时发现，前者的Notch信号活化水平远高于后者,阻断之能显著抑制f细胞样瘤细胞的集落生长。有效靶定肿瘤千细胞,将使治疗更具针对性,从而最终使治愈髓母细胞瘤成为可能。
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