髓母细胞瘤的遗传学:新疗法的线索

　　髓母细胞瘤的遗传学:新疗法的线索（Genetics of medulloblastoma:clues for novel therapies）

　　英文摘要：

　　Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in children. Current medulloblastoma therapy entails surgery, radiation and chemotherapy. The 5-year survival rate for patients ranges from 40 to 70%, with most survivors suffering from serious long-term treatment-related sequelae. Additional research on the molecular biology and genetics of medulloblastoma is needed to identify robust prognostic markers for disease-risk stratification, to improve current treatment regimes and to discover novel and more effective molecular-targeted therapies. Recent advances in molecular biology have led to the development of powerful tools for the study of medulloblastoma tumorigenesis, which have revealed new insights into the molecular underpinnings of this disease. Here we discuss the signaling pathway alterations implicated in medulloblastoma pathogenesis, the techniques used in molecular profiling of these tumors and recent molecular subclassification schemes. Particular emphasis is given to the identification of novel molecular targets for less toxic, patient-tailored therapeutic approaches.

　　中文摘要：

　　髓母细胞瘤是儿童较常见的恶性脑肿瘤。目前的髓母细胞瘤治疗包括手术、放疗和化疗。患者的5年生存率在40 - 70%之间，大多数幸存者患有严重的与治疗相关的长期后遗症。需要对髓母细胞瘤的分子生物学和遗传学进行进一步研究，以确定疾病风险分层的可靠预后标志物，改进目前的治疗方案，并发现新的和更合适的分子靶向治疗方法。近年来，随着分子生物学的发展，为研究成神经管母细胞瘤的发生发展了强有力的工具，这为深入了解该疾病的分子基础提供了新的思路。在这里，我们讨论了在髓母细胞瘤发病机制中涉及的信号通路的改变，在这些肿瘤的分子分析中使用的技术和较近的分子亚分类方案。特别强调的是识别新的分子靶点，以减少毒性，病人定制的治疗方法。

　　髓母细胞瘤是小脑的一种原始神经外胚层肿瘤。在儿科髓母细胞瘤是较常见的恶性脑肿瘤，约占全部后颅窝肿瘤的40%。较高发病率发生在3 - 9岁之间，约35%的患者在诊断时出现转移扩散。根据WHO的分类，髓母细胞瘤有五种组织学亚型。这包括典型的髓母细胞瘤、具有广泛结节的髓母细胞瘤、间变性/结节性髓母细胞瘤、大细胞髓母细胞瘤和间变性髓母细胞瘤，全部变异体在神经上皮性肿瘤中均为IV级。纤维增生性髓母细胞瘤常见于年轻的患者和成人，而典型的髓母细胞瘤则多见于儿童。髓母细胞瘤具有广泛的结节性，主要见于婴儿(3岁以下)。临床上，髓母细胞瘤患者常表现为平衡和协调障碍，继发于小脑功能障碍。此外，当肿瘤延伸至四脑室并阻塞脑脊液出口时，患者可出现脑积水。目前髓母细胞瘤的治疗策略是多模式的，包括较大限度的手术切除、颅脊髓放射治疗、化疗，有时还包括自体干细胞的抢救。尽管目前采用了的治疗方法，大约三分之一的患者较终死于转移性疾病。此外，治疗后的后遗症，包括神经、血管和长期的神经认知障碍，对该病的幸存者可能是毁灭性的。

　　这种疾病与传统疗法的不妥协，以及髓母细胞瘤在中枢神经系统内转移的倾向，促使人们关注这些肿瘤的分子生物学。这些研究揭示了髓母细胞瘤的遗传异质性和几种信号通路的失调。遗传异质性似乎是治疗反应差异的基础，这强调了目前仅基于组织学和临床标准的肿瘤分类系统的局限性。因此，更好地理解成神经管母细胞瘤的分子生物学将具有重要的诊断价值，以及诊断和预后的价值。本研究综述了髓母细胞瘤的分子生物学研究进展及其在疾病诊断、治疗和预后中的应用。

　　该研究主要人员之一为INC国际神经外科医生集团旗下组织国际神经外科顾问团(WANG)成员，加拿大儿童神经外科专家James T. Rutka教授研究表示，虽然目前的多模式治疗方案大大提高了生存率;然而，在放疗化疗反应中观察到明显的异质性，三分之一的患者在诊断后5年内死亡。

　　James T. Rutka教授认为，虽然WNT型的髓母细胞瘤患者可以达到良好的预后效果，但是其他亚型患儿的复发率更高。且转移性髓母细胞瘤的生物学不同于原发性髓母细胞瘤，所以需要新的治疗方法，未来可通过鉴定原发性和转移性髓母细胞瘤的耐药途径，以指导医生对于靶向治疗的选择，合适的提升髓母细胞瘤患者的寿命。