James T.Rutka（鲁特卡）教授曾任世界神经外科学院院长，目前是世界神外专业杂志《Journal of Neurosurgery》主编，30多年来深耕儿童神外研究，带领团队不断突破，从脑瘤分子分型、精准治疗、新药治疗、微创治疗，为全球神经外科疑难病患儿带来希望，他新近发表了研究《Brain–Pupil Coupling Revealed Through Deep Learning of Intracranial Recordings》（通过颅内记录的深度学习揭示脑-瞳孔耦合），以下是研究简述（上篇）。
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研究摘要
瞳孔反应是窥视人类认知的窗口，但其神经基础尚不明确。我们通过颅内记录和瞳孔测量术研究了13名癫痫儿童和青少年（年龄9-18岁）在执行注意定势转换任务时的脑-瞳孔耦合。时间分辨混合效应模型识别了瞳孔直径、神经活动与认知表现之间的关联。我们首先表明，瞳孔动态与认知表现密切相关，且具有任务阶段依赖性。刺激出现前较大的瞳孔尺寸与较快的反应时间相关，而刺激呈现期间及之后较小的瞳孔尺寸则与更好的表现相关。接下来，线性模型识别了任务相关神经网络中的频带功率与任务期间瞳孔尺寸变化之间的关联。
最后，基于颅内神经活动的深度学习模型在七名参与者中的五名中捕获了可预测瞳孔尺寸变化的模式，且该模型可推广至另一天的记录。通过基于显著性的梯度映射，我们识别出一个任务相关的皮质和皮质下区域网络，其参与度与预测注意定势转换期间瞳孔动态的模型性能较高一致相关。我们的研究结果表明，瞳孔反应与目标导向的认知处理相协调，为通过瞳孔动态建模认知功能提供了基础。
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引言
瞳孔测量术为认知处理提供了独特的窗口，作为工作负荷和视觉感知的生理相关性。瞳孔尺寸受感觉和认知因素的层级系统影响：低水平的照明和焦距、中等水平的警觉和定向，以及高水平的执行控制。这些因素被认为通过四个主要神经回路以级联方式调节瞳孔动态：副交感和交感通路、以蓝斑（LC）为中心的回路和以上丘为中心的回路。特别是，LC通路将瞳孔反应与认知处理耦合，以优化主动任务和预期挑战的视觉输入。瞳孔扩张与注意力增加和警觉性提高相关，但也对认知负荷和任务复杂性敏感，尤其在任务转换范式中。虽然动物研究已证明LC与瞳孔动态之间的因果关系，但人类瞳孔变化的神经相关性仍不明确，限制了利用瞳孔反应索引认知过程的程度。
瞳孔动态的神经相关性可在认知控制的背景下研究，即根据内部目标引导思想和行为的能力。认知控制使个体能够抑制干扰、维持目标相关信息并适应策略以应对变化的需求。该能力的关键组成部分是认知灵活性，指在目标或环境变化时转移心理资源和更新行为的能力。认知灵活性在日常功能中发挥关键作用，包括阅读、创造力和压力管理。认知灵活性缺陷常与神经系统疾病中的损伤相关，如癫痫。额叶癫痫患者，尤其是左侧化者，表现出显著的抑制和转换能力损伤，这可能负面影响他们应对复杂社交、学术和职业需求的能力。
认知灵活性常通过注意定势转换任务操作化。这些任务要求参与者推断一组规则以区分刺激的相关与无关特征。随任务条件变化，参与者必须重构知识以解释和满足新任务需求。此过程需要多个执行功能的协调参与，包括抑制先前相关信息、在工作记忆中更新和维持新规则，以及向新相关特征的隐蔽注意转移。
注意定势转换任务的神经机制已被广泛研究。早期病变研究强调了前额叶区域的关键作用，背外侧前额叶皮质（DLPFC）和内侧前额叶皮质损伤显著损害认知灵活性。具体而言，后额中回内的8A区与处理源自视觉刺激的规则相关。后续研究扩展了不同前额叶区域在定势转换特定方面的作用。DLPFC在准备期至关重要，协调适应新规则所需的心理重构，而前扣带回皮质（ACC）在反应期激活，解决冲突并引导行为。眶额皮质（OFC）发挥补充作用，通过抑制先前奖励刺激的影响证明对逆转学习至关重要。这些皮质机制的核心是丘脑，它与前额叶区域形成互连以调节注意控制和认知灵活性。这些前额叶亚区和丘脑与更广泛的认知控制网络（包括额顶网络）协调，其中背侧后顶叶和额叶区域对注意力施加自上而下的认知控制以优先处理任务相关信息。
尽管认知灵活性的神经基础涉及同样调节瞳孔反应的回路，但支持认知过程中脑-瞳孔耦合的网络和机制仍不明确。调节瞳孔反应的LC接收来自对认知灵活性至关重要的前额叶区域的直接输入。该组织表明瞳孔动态可能反映认知控制网络的激活和任务执行期间唤醒系统的参与。此种耦合使瞳孔动态成为窥视认知灵活性神经过程的潜在窗口，尤其在注意定势转换任务中当两系统均活跃时。然而，少有研究利用颅内电生理学直接测量瞳孔波动的神经相关性。Kucyi和Parvizi发现，在自发性和工作驱动事件中，三名受试者的背侧前岛叶活动先于瞳孔扩张，表明显著性处理与自主唤醒之间存在紧密时间耦合。最近研究进一步显示，瞳孔链接的唤醒状态影响皮质兴奋性，通过感觉皮质中的非周期性“1/f”谱斜率动态索引。
在本研究中，我们考察了耐药性癫痫儿童和青少年认知灵活性过程中神经活动与瞳孔反应之间的关系——该人群易在此领域出现缺陷。这些儿童在接受临床护理期间接受了颅内立体定向脑电图（SEEG）监测，提供了跨分布式脑网络的高分辨率神经记录访问。这使得能够在注意定势转换期间同时测量神经活动、行为表现和瞳孔动态，为揭示认知灵活性和瞳孔动态的神经机制提供了独特机会。更深入理解认知灵活性背景下瞳孔控制的神经基础可能有助于识别认知脆弱性的生物标志物，并实现在神经活动常被瞬态棘波活动爆发干扰的人群中开发实时认知表现测量方法。理解脑与瞳孔之间的这些关系可能为正常认知功能及其在神经系统疾病中的disruption提供见解。为检验神经、行为和瞳孔动态在认知灵活性任务中紧密耦合的假设，我们结合了统计方法与深度学习建模架构，这些架构擅长捕获多维数据中的复杂时间依赖性而无分布假设。这些模型被训练为仅从SEEG记录预测逐次试验的瞳孔反应，提供了一种数据驱动的方法以推断神经活动在多大程度上反映唤醒和认知控制的持续变化。回顾性检索1993年至2002年间多伦多儿童医院（Hospital for Sick Children）的神经内科、神经外科及病理数据库，筛选出以癫痫发作为首发表现、且病理确诊为DNT的儿童患者。分析与术后12个月及长期随访癫痫结局相关的癫痫复发危险因素。
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材料与方法
参与者
本研究包括13名局灶性癫痫儿童和青少年（54%女性，年龄范围：9-18岁），他们被植入SEEG并参与注意定势转换任务及瞳孔测量术。
研究设计
在注意定势转换任务（图1A）期间同步记录SEEG和瞳孔测量数据，该范式广泛用于研究认知灵活性。参与者被指示基于颜色或形状将目标刺激中的两个彩色形状之一与比较刺激匹配。匹配规则未明确提供，但每次试验仅有一个正确答案。鼓励儿童通过游戏控制器按键尽快选择正确刺激。
任务包括三种试验条件：
（1）较易的非转换试验，其中匹配规则与前一试验保持一致；
（2）较难的隐性转换试验，其中匹配规则改变但保持在相同维度内（即颜色到颜色或形状到形状）；
（3）最难的显性转换条件，其中匹配规则跨特征维度改变（即颜色到形状或形状到颜色）。
在任务转换范式中，认知灵活性通常通过解决前任务集干扰和建立新心理集所需时间评估，该指标称为转换成本。儿童在记录到发作后至少4小时接受测试，以最小化发作后活动的潜在混杂效应。研究旨在为每位参与者收集160次转换试验（80次隐性和80次显性），非转换试验与转换试验比例为2:1。
然而，每位参与者完成的试验数量取决于：（1）错误完成的试验数量；（2）任务是否完整完成。每位参与者完成的试验完整列表见表S1。试验在选择作出或4000毫秒后结束。任务在亮度为250cd/m²的显示器上呈现。所有刺激在均匀灰色背景下呈现，刺激颜色分配随机独立于任务条件，以避免因刺激显著性的试验水平变异性产生系统偏差。此外，试验间呈现标准化注视屏幕以最小化瞳孔尺寸的基线偏移。任务表现通过反应时间测量，计算为刺激呈现与反应之间经过的时间。隐性和显性转换成本按参与者计算为转换条件下平均反应时间与非转换条件下反应时间之差。
深度学习建模
为确定SEEG特征是否能可靠预测随时间变化的瞳孔尺寸波动，我们采用深度学习建模（图1D）。LME模型虽对假设检验和一般趋势识别有效，但缺乏捕获SEEG-瞳孔关系中固有的复杂非线性交互和更细时间依赖性的能力。此外，深度学习建模允许捕获多维数据中的空间和谱依赖性。通过深度学习方法，我们旨在建模这些复杂动态并评估仅SEEG记录对瞳孔尺寸时间过程的预测强度。具体而言，卷积神经网络（CNN）在解码神经信号方面表现出强大性能，并在表达性和泛化性间提供平衡。
对于深度学习模型，我们改编了EEGNet架构，一种为基于EEG的BCI设计的CNN。使用PyTorch实现。模型输入包括每位参与者每个电极接触点的SEEG时间序列（n_channels）跨1.5秒窗口（512Hz下768个样本；-0.75至0.75秒）。这些信号通过两个设计用于提取时间和空间特定特征的卷积块。第一个块以使用大小（1,64）核的时间卷积层开始，旨在通过时间维度过滤捕获感兴趣的局部频带。我们选择（1,64）核大小，代表512Hz下125毫秒SEEG信号，以允许模型捕获大于8Hz的频率特征同时最小化过拟合。随后是跨全部电极的空间滤波器的深度卷积（核大小=(n_channels,1)），使模型能够学习频率特定模式的空间分辨表示。第二个块包括具有时间核（1,16）的深度可分离卷积，随后是逐点卷积以整合通道特定特征。卷积层输出被展平并通过全连接线性层，产生90个输出值对应预测的瞳孔直径时间过程。
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