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前沿解读|脑深部刺激术(DBS)治疗12种疾病的最新进展

编辑:INC|发布时间:2020-01-20 17:54|点击次数:
  DBS脑深部电极刺激术,俗称“脑起搏器“,在神经、精神疾病领域的应用探究有十余种疾病,目前FDA批准DBS的适应症是3种:帕金森病,肌张力障碍和原发性震颤,本文着重就DBS的临床应用现状和挑战进行阐述。该文内容节选自2019年发表的综述《Deep brain stimulation:current challenges and future directions》,见于Nature Reviews Neurology(影响因子IF:20.257),其文章的指导者是世界立体定向与功能神经外科主席Joachim K. Krauss教授,其著有专著《Deep brain stimulation》等书。

 
  在过去的二十年中,脑深部电极刺激术(DBS)的临床使用是临床神经科学领域最重要的进展之一。作为一种外科手术工具,DBS可以直接测量病理性脑活动,并可以提供可调节的刺激,以治疗与电路功能异常相关的神经和精神疾病。DBS是一种神经外科手术,涉及将电极植入大脑内的特定位置,并从植入的电池电源中提供恒定或间断的电流。全球有超过160,000名因各种神经系统疾病和非神经系统疾病而接受过DBS的患者,并且这一数字每年都在增加。作为一种科学工具,DBS可用于研究脑功能障碍的生理基础,从而能够识别和纠正病理性神经元信号,并有助于推动技术创新并提高安全性和临床效果。此外,作为高度集中的具有典型毫米级解剖学靶点的干预措施,DBS证明了局部功能障碍和干预措施可对全脑网络产生深远影响。DBS作为大脑电路的探针和调节剂的这种双重性导致人们研究了DBS在各种疾病中的治疗潜力,包括影响运动,边缘,记忆和认知功能的疾病。
 

图: DBS,俗称“脑起搏器“,来源网络
 
  1、帕金森综合症(Parkinson disease)
 
  丘脑底核STN是功能障碍与PD症状相关的关键核团,也是过去10年来DBS最常用的目标。苍白球内侧核GPi也是一个共同的目标,STN和GPi之间的选择通常是由多学科团队中的讨论所决定,并由患者的临床情况和需求决定。尽管随机研究表明,与GPi刺激相比,STN刺激对运动症状和多巴胺能药物减少的影响可能更大,但在STN刺激后,不良的认知和情绪影响可能更普遍。大量研究还表明,在STN上的DBS手术,即使在术后5或10年也能持续改善症状,尽管由于潜在的退行性疾病的无情发展可能导致认知和步态下降。在帕金森的治疗中,DBS被称为“第二次蜜月”(多巴胺能治疗是第一次)。长远来说,特别是步态问题,变得很重要和棘手的问题,尤其在疾病的晚期很难解决。有学者提出了以脑桥核为靶目标的DBS手术,以改善结冰和姿势不稳定性,以减少其相关的跌倒的发生,但是选择合适的患者和证明客观益处的难度已成为该方法广泛使用的主要障碍。
 
  人们普遍认为,特定类型的PD患者将从DBS中受益-患有晚期症状,运动波动和继发于左旋多巴的慢性运动障碍以及难治性和明显震颤的患者。但是,EARLYSTIM研究的发现表明,在帕金森病的早期阶段DBS手术也显示具有许多临床获益。实际上,目前的DBS试验研究已经拓展到了没有运动波动且可以通过药物治疗的患者中。但是,考虑到DBS潜在的的出血和感染风险,此类研究可能会带来道德挑战。现在,正在进行的工作正在调查DBS在其他挑战性病例中的作用,包括在PD病患者中,这些患者可能被认为年龄太大而无法接受手术,而该人群通常被排除在试验和其他手术干预措施之外。
 
  2、运动障碍(Movement disorders)
 
  在过去的25年中,DBS已成为治疗难治性运动回路疾病患者(较常见的是帕金森病,肌张力障碍和原发性震颤)的治疗标准。DBS在控制运动症状方面非常有效,但迄今为止DBS的使用常仅限于高收入国家,尽管许多发展中国家的使用正在上升。对2002年至2011年美国出院数据库的分析表明,在此期间进行了30,000多例DBS手术。同期,关于DBS相关的论文和著作的数量也急剧增加,1991年至2014年间出版了7,000份。在过去的5年中,DBS在帕金森治疗方面的出版物数量下降,可能代表了学术上的逐渐接受,由此完善或改进设备或程序的研究数量超过了其评估初始疗效的报告总数。
 
  3、肌张力障碍(Dystonia)
 
  用于肌张力障碍的DBS的手术治疗,比其在PD中的应用落后了大约十年。几项以盲法延迟发作刺激进行的假手术随机对照试验现已证明,苍白球的DBS对广泛性和节段性原发性(遗传性和特发性)肌张力障碍和宫颈肌张力障碍的治疗有效,并证明DBS在肌张力障碍的治疗中起着重要作用。例如,如今在一些儿童期肌张力障碍中,苍白球的DBS手术被认为是一线治疗。已确定手术年龄和肌张力障碍持续时间是最重要的预后指标。遗传背景也被认为具有重要作用。例如,与DYT6肌张力障碍患者相比,DYT1肌张力障碍患者的获益可能更好。结果,有人建议对可能接受DBS的肌张力障碍患者进行基因检测,以鉴定最有可能从该程序中受益的患者。
 
  后腹外侧GPi已成为肌张力障碍中DBS最确定的目标。GPi刺激可显着改善肌张力障碍的许多表现,且不良反应的发生频率较低。然而,在节段性肌张力障碍的患者(尤其是成年人)中发现对DBS的反应良好的运动迟缓和步态问题。这种现象尚未被完全理解,但是它为基底神经节的功能开辟了新的观点。正在针对肌张力障碍进行研究的DBS的其他目标包括STN和丘脑。然而,尽管STN的DBS手术初步结果令人鼓舞,但迄今为止其临床应用仍然受到限制。另一个有趣的靶标是感觉运动性丘脑核团,在射频损伤时代,它被认为是肌张力障碍的标准靶目标。未来研究的挑战之一是确定腹侧丘脑核团中的哪个区域将是DBS的理想目标-前部(即Hassler所说的Voa),后部(Vim)或中间区域(以前称为Vop的区域))。
 
  4、震颤(Tremor)
 
  原发性震颤是DBS在1997年被FDA批准使用的第一个运动障碍适应症,并且在众多研究中证明其功效后,它已成为常规治疗方法。在长期随访中,部分患者的生活习惯,诸如构音障碍(dysarthria)和步态共济失调(gaitataxia)之类的长期不良反应的出现,仍然是DBS治疗原发性震颤患者的挑战。刺激丘脑底核或直接瞄准该区域的纤维束是否会提供更好的长期改善仍不清楚。尽管DBS是安全有效的,但也经常考虑使用诸如射频消融(radiofrequencyablation),放射外科以及越来越多的磁共振引导聚焦超声等病灶疗法。丘脑DBS也已用于其他类型的震颤,包括多发性硬化症(multiplesclerosis),对此,一项随机盲法试验验证了其巨大的临床益处。
 
  5、抽动秽语综合征(Tourette Syndrome)
 
  用于抽动秽语综合征的DBS最早是在1990年代末期引入的。然而,与DBS在其他运动障碍中的发展相比,这种治疗方式在抽动秽语综合征中的传播缓慢。迄今为止,全球接受过DBS的Tourette综合征患者人数估计少于300。在该患者组中,DBS的主要问题之一是症状的复杂性,其包括各种抽搐(tics)和精神障碍,例如人格障碍,焦虑,抑郁,滥用药物等。关于靶目标的选择的不确定性反映了对如何更佳地利用DBS治疗的疑虑,其中包括运动和边缘回路中涉及的基底神经节和丘脑的子区域。
 
  多年来,DBS治疗抽动秽语综合征的功效已在多个病例系列中得到证实,通常患者人数较少。根据荟萃分析,症状较重的患者比症状较轻的患者受益更少。2017年发表的一项随机对照试验未发现在最初的盲期研究中接受GPi刺激治疗的Tourette综合征患者的抽动明显改善,但在研究的开放阶段证实抽动得到改善。需要对随机对照设计进行更多研究。
 
  6、疼痛(Pain)
 
  慢性疼痛DBS的第一个适应症,几十年前才被认为是运动障碍的常规治疗方法。但是,在1980年代和1990年代由于各种原因(包括招募患者的时间长久)而停止了两项大规模研究后,DBS止痛药未能获得广泛普及,其使用仅限于全球的一些专门中心。由于疼痛的自我评估具有主观性,因此对疼痛患者的DBS结果评估本质上比运动障碍患者更加困难。尽管通常可以通过鸦片剂治疗很好地控制伤害性疼痛,但对于重度难治性神经性疼痛患者,应考虑丘脑或扣带回为靶目标的DBS治疗。
 
  7、癫痫(Epilepsy)
 
  几十年来,癫痫外科治疗的主要手段一直是切除手术,对于不适合病灶手术切除的患者,可以选择采用DBS。刺激的目标包括丘脑核,如丘脑前核ANT中央核束旁核复合体(centromedian–parafascicularcomplex)和海马。人们对以DBS为癫痫治疗为中心策略的早期期望被削弱(或者被病灶切除术取代),在ANT靶目标的DBS研究证明了DBS的疗效,但也清楚地表明多数患者术后不会再无癫痫发作。闭环刺激(Closed-loopstimulation),可以通过传感电极检测癫痫发作活动并提供电刺激以防止癫痫发作,这是一项有前途的技术,需要进一步探索。
 
  8、阿尔茨海默氏病(Alzheimer Diesease)
 
  阿尔茨海默氏病(AD)是较常见的神经退行性疾病,其特征是记忆力和认知功能的逐渐下降。尽管在过去的三十年中,我们在组织学,遗传学和放射学上对AD的病理学标志的理解取得了实质性进展,但是在治疗上几乎没有取得进展。当前的治疗策略旨在提高乙酰胆碱的利用率,逆转已知的生化和代谢紊乱或清除或防止淀粉样蛋白和tau蛋白沉积。DBS影响关键边缘回路传导活动中的能力推动了其在AD中的研究。最初的研究报告说,对海马外流途径(hippocampaloutflowpathway)的刺激导致一些患者代谢不良和认知能力下降。已经提出了几种针对AD的DBS靶目标,包括穹隆前部,内嗅皮层和Meynert基底核(NBM)的区域。迄今为止,大多数报告都是前瞻性的,并且已经表明,记忆传导通路中的DBS可能会导致生理性的、全网络范围的代谢作用,并影响记忆功能的某些方面。一项针对轻度AD的穹隆DBS的随机双盲II期研究中,在12个月的主要认知结局指标中,并未发现主动刺激与假刺激之间的显着差异。这项研究确实显示了患者年龄和治疗结果之间的统计学显着相互作用,超过65岁的患者在术后12个月时表现出记忆力和脑代谢改善的趋势。因此术前确定哪些AD患者可能是对DBS敏感的,哪些患者不宜积极DBS手术。确实,影响结果的因素是DBS临床应用固有的挑战,这些因素包括神经解剖学基质,手术技术、导线放置、目标人群和结果测量的选择。
 
  精神性疾病(Psychiatric disorder)
 
  在过去的二十年中,我们在较常见的神经系统和精神疾病的病理基础方面有了飞速发展。为了治疗难治性精神病症状,已经进行了一些前瞻性试验来确定离散解剖靶目标处的局灶性破坏是否会影响整个电路和整个网络的变化。精神病是高度异质的状况,会影响多个重叠传导通路。这些情况很少(如果有的话)的生物标志物来指导治疗或结果,缺乏关于更佳测量结果的共识。所有这些因素阻碍了严格设计的临床试验的发展。此外,手术试验的执行受到招募方面的重大挑战的阻碍。
 
  9、重度抑郁症(Major depressive disorder)
 
  重度抑郁是一种常见且具有挑战性的疾病,可能会严重影响生活质量,日常功能以及最终预期寿命。目前正在研究DBS的几种大脑靶点,以治疗抑郁症,包括与舌下扣带皮层(SCC)中的Brodmann区域25相邻的白质,内囊前肢(ALIC),腹侧尾状核(ventralcaudate),缰外侧核(lateralhabenula)和前脑内侧束(slMFB)的上外侧分支。迄今为止,没有一个令人信服的事实证明这些目标比其他目标更有效,且有一些研究人员建议所有这些领域都代表同一情感调节回路中的关键节点。在所有这些领域中,迄今为止,SCC的为靶目标患者数量最多。但是,在抑郁症中的两项针对在SCC或ALIC靶点的DBS手术的多中心随机对照试验研究均未成功。
 
  10、双向情感障碍(Bipolar Disorder)
 
  患有双向情感障碍的患者会在不同的时间出现极端强烈的情绪状态,这些疾病的发生频率不及严重抑郁症低,但会使人衰弱,并增加自杀风险。很少有患者被纳入重度抑郁症的DBS研究中,但是没有证据表明DBS在双相抑郁症中的疗效不及在单相抑郁症中。DBS到SCC,伏隔核和slMFB似乎与双相情感障碍的治疗效果相关,但尚未完成随机,假对照试验。
 
  11、强迫症(Obsessive—compulsive disorder)
 
  强迫症(OCD)是一种破坏性的精神疾病,其特征是严重的性欲减退性强迫症和焦虑症。尽管可以使用对许多患者有效的心理药物和心理治疗策略,但多达三分之一的患者对标准的指导一致的治疗无反应。在1999年,有人提议采用ALIC刺激术替代不可逆囊切开术(Capsulotomy)来治疗强迫症,这是DBS最早的精神适应症之一。早期结果导致靶标重新定义为ALIC腹侧区域(腹膜和腹侧纹状体)和/或伏隔核。在过去的几年中,有学者将靶点向后移动,以终末皮层的核团为目标。与抑郁症一样,已经提出了多种治疗DBS的强迫症的靶标,目前大多数处于研究阶段。在北美,欧洲和其他地方,有关这些应用的研究正在进行中。
 
  12、神经性厌食症(Anorexia nervosa)
 
  神经性厌食症是一种常见,普遍且极具挑战性的疾病,是任何精神疾病中死亡率极高的疾病之一。尽管疾病的身体表现(即严重的消瘦和营养不良)通常是最明显的,但越来越多的文献已经认识到边缘和情绪回路在触发和维持疾病中的关键作用。一些公开的,前瞻性的案例系列已经发表,以研究DBS在神经性厌食症中的作用。在迄今为止规模较大的系列研究中,有16名患者接受了SCC为靶点的DBS手术,并在临床和影像学上接受了1年的监测。DBS与抑郁症和焦虑症的统计学上显着改善相关,并且还与通过PET检查测得的与疾病相关的关键结构中脑葡萄糖代谢的持续变化有关。在治疗开始后的几个月,患者开始显示出体重的逐步改善,这被认为与改善对情绪调节的控制以及增加对神经性厌食症特有的强化治疗的参与有关。这些结果(除其他外)表明,DBS在复杂情况下(如神经性厌食症)的作用可能是高度难治患者综合和多方面治疗中的辅助手段。
 
  结论
 
  DBS是一种功能强大的工具,可用于治疗脑部疾病并研究其潜在的病理生理学。在过去的二十年中,DBS的飞速发展使得DBS成为神经传导通路障碍的治疗手段,从许多方面来看,DBS临床应用仍在不断发展,技术创新将集中在实用性的改善上,包括延长电池寿命,设计更小的设备以及开发除无线技术集成之外的更具针对性和适应性的刺激。但目标始终如一,即尽可能安全有效地治疗脑部疾病。
 
  由于Joachim K. Krauss教授在DBS上的贡献,在2002年获得德国肌张力障碍奥本海姆奖。Joachim K. Krauss教授是INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团(WANG)成员,他共发表近300篇专业文章及著作数本,其擅长领域包括功能神经外科,神经肿瘤、血管性疾病、脊柱疾病、创伤性疾病、先天性疾病等。敬请关注INC公众号,获取更多神外前沿。
 
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