儿童中线神经胶质瘤新研究

　　近年来，儿科脑肿瘤基因分析的重要性大大提高。首先，根据2016年中枢神经系统肿瘤肿瘤WHO分类诊断需要对某些染色体区域的错义突变、融合基因和扩增进行分析。其次，对于髓母细胞瘤，分子分类可以作为预后标志物，也可以分为危险组。三，一些遗传异常，如BRAFV600E突变以及NTRK，MET和ALK融合基因可以成为合适的治疗目标。

　　此外，基于甲基化的分类已经成为一种强大的工具。例如，后颅窝室管膜瘤分为分子PFA和PFB下列小组具有不同的临床特征。CNS–PNET它可以重新分为几个新的亚组。此外，2018年，德国癌症研究中心展示了基于甲基分类的全部脑肿瘤实体的效用和准确性，并在其网站上提供。

　　这里报告儿童中线低度神经胶质瘤H3F3AK27M和BRAFV600E突变。根据甲基化分析，肿瘤被分类为“具有H3K27M中线神经胶质瘤突变体的扩散。”但病理学和临床特征与实体不同。一名2岁女子因脑室内包块被咨询到研究人员医院。病人在怀孕33周时出生，因出生体重低在医院住院1个月。癫痫发生在1岁时，并由抗癫痫药物控制。MRI显示左心室结节性肿块。由于肿块生长缓慢，患者接受了除了肿块。

　　术中发现，肿瘤与正常丘脑组织的边界不清楚，肿瘤与心室腔的边界也不清楚。基于2007年WHO局部病理诊断为少星形细胞瘤。她没有接受任何化疗或放疗，并在没有疾病迹象的情况下存活了8.5年以上。WHO四版分类修订，2016年公布后，进行分子分析和中央病理评价。

　　肿瘤由纤维本底中的适度细胞胶质增生组成。病变细胞外观相对均匀，呈圆形、椭圆形、纺锤形。多形细胞、巨细胞、上皮样细胞、横纹肌细胞和PILOID细胞。圆形细胞成分与核周晕有关，类似于少突胶质细胞瘤，而梭形细胞类似于星形胶质细胞系。少数有玫瑰状胶体结构。不存在畸形神经节细胞。未检测到丝分裂图。未观察到坏死、微血管增生、罗森塔尔纤维和嗜酸性粒状体。局灶性微钙化。

　　免疫组织化学观察、肿瘤细胞胶质原纤维酸蛋白和S100蛋白呈阳性，而上皮膜抗原和突触素呈阴性。它们符合分子发现，它们符合分子发现H3K27M伴有免疫阳性H3K27ME表达的丧失。BRAFV600E免疫组织化学呈阳性，免疫组织化学呈阳性H3K27M和BRAFV600E染色似乎存在于同一个细胞中。肿瘤保留了ATRX表达，P53染色显示为野生标记。MIB1标记指数为6.8％。大多数肿瘤缺乏神经丝阳性纤维，也没有弥漫性浸润的证据。

　　分别使用DNEASY血液和组织试剂盒MIRNEASYMINI试剂盒从冷冻肿瘤组织中提取DNA和RNA。聚合酶链反应和焦磷酸测序测定如上所述。BRAFV600E和H3F3A分别为40%和46%。在其他分析基因中没有发现热突变。SALSAMLPA探针混合物P088-C2多连接依赖性探针扩增显示无CDKN2A缺失。利用之前报道的引物逆转录酶酶酶PCR评估了KIAA1549-BRAF融合体的存在，但未发现。

　　然后进行甲基化分类器测量。INFINIUMHUMANMETHYLATION450BEADCHIP阵列分析DNA样品中的甲基化，样品中的甲基化IDAT文件上载到DKFZ在开发的在线分类器中。肿瘤被分类为“弥散中线神经胶质瘤，H3K27M突变体”校准分为0.98。

　　中线神经胶质瘤同时存在H3F3AK27M和BRAFV600E突变。通过甲基化分析，肿瘤被分类为“弥散中线神经胶质瘤，H3K27M突变体，WHOIV级”。然而，在某些方面，该病例具有H3F3A典型的弥漫性中线神经胶质瘤并不完全兼容K27M突变。目前的肿瘤很可能是局部的，而不是弥漫性浸润。从放射学的角度来看，它的边界似乎很好。也就是说，大部分肿瘤表面都被脑液包围。但肿瘤与正常丘脑组织之间的界限尚不清楚。

　　从组织学的角度来看，很少，表明是非扩散过程，尽管这一发现需要仔细解释，因为它可能只反映心脏室内的生长。基于当时的知识，即H3F3A，HIST1H3B和HIST1H3C中K复发突变27，“W3IV级H3K27M中线神经胶质瘤”被引入WHO2016年，从脑桥、丘脑、脊髓等高级胶质瘤中检测到分类，这些突变只发生在漫射中线胶质瘤中告知分子和中枢神经系统肿瘤分类联盟的实用方法，诊断需要“扩散”，“中线”，“神经胶质瘤”和“H3K27M突变体”H3K27M治疗弥漫性中线神经胶质瘤。

　　按国际卫生组织分类CIMPACT-NOW修改后的观点，本案似乎与本案相同，“H3K27M中线神经胶质瘤弥散”名称不相容。尽管有一些报道H3K27M局部神经胶质瘤表现出的实体组织学，但本病例难以进行组织学分类。少细胞星形细胞瘤的初步诊断可能是局部性的。尽管组织学发现和BRAF突变的存在可能暗示细胞性星形细胞瘤的可能性，但大多数实体缺乏特征，包括Π类型或微囊性疏松组织，ROSENTHAL纤维、嗜酸性粒状体和微血管增生。

与其他形式不匹配BRAF突变性局部神经胶质瘤，如神经节瘤和多形性黄体星形细胞瘤。总之，在目前的情况下，较好的描述性标记是低级胶质瘤，可能是局部的，而不是按照财团通知的分子和路径对中枢神经系统肿瘤进行分类，这不是正式的WHOCIMPACT-NOW更新。

　　基于甲基化图谱的分类是一种高度健壮的方法，可以促进脑瘤的诊断和分组。但是基于甲基化分类的解释有时可能需要谨慎。H3K27M它将导致肿瘤表观遗传模式的较大变化，这可能掩盖携带K27M肿瘤之间的一些细微差异与研究人员的一些案例有关H3K27M突变与扩散中线神经胶质瘤的定义不兼容。

其他突变可能对表观遗传模式影响较小，这可能使其更难通过单独的甲基化分析来区分。肿瘤实体的定义原理值得进一步讨论，无论是组织学、遗传学、甲基化还是组合。

　　除了上位置和组织学发现外，对于H3F3AK27M阳性神经胶质瘤患者的年龄和相对较长的生存期在诊断中也是不寻常的。H3F3AK27M突变儿童神经胶质瘤特征检测。诊断时平均年龄为6-10岁。H3F3AK27M脑桥或丘脑出现阳性神经胶质瘤，心室出现仅5%左右。在大多数情况下，组织学水平较高。H3F3A中位整体生存期K27M阳性中线神经胶质瘤不到一年，与之相比H3F3AK27野生型神经胶质瘤明显较差。

根据对77岁以上弥漫性中线神经胶质瘤儿童的分析，无论肿瘤的位置或病理分类如何，H3K27M全部的状态都会对生存产生负面影响。低级别胶质瘤病例报告，包括携带H3K27M转化为高级别胶质瘤。H3K27M非弥散性神经胶质瘤的生存有负面影响。

　　在对比H3F3AK27M，BRAFV600E检测全部年龄段的肿瘤，包括甲状腺癌、结肠直肠癌和兰格斯细胞组织细胞增生[患者产生的肿瘤。它也可以在各种神经胶质瘤亚型中检测到，在某些亚型中，如多形黄体星形细胞瘤的发病率高。BRAF的预后意义V600E这取决于各种因素，包括患者的年龄、性别、瘤种和其他并发分子异常。

低级别胶质瘤，BRAFV600E虽然有一些争议，但与的临床过程有关。BRAF没有进展的病人生存V600E阳性低级别胶质瘤明显低于野生型BRAF低级别胶质瘤病人。有恶性转化的儿童低级别胶质瘤的BRAFV600E高于未转换的频率低级别胶质瘤的频率。

　　虽然共存H3F3AK27M和BRAFV600E突变是少见的，有几个报告病例携带这些并发性突变儿童神经胶质瘤。这些包括中线性弥漫性神经胶质瘤和非弥漫性神经胶质瘤。鉴于这种交替诊断和预后信息，较近发布了CIMPACT-NOW更新4提出了一个新的分类名称“弥漫性胶质瘤，BRAFV600E突变体。

 　　这些患者的预后不令人沮丧，但似乎只携带H3F3AK27M突变性中线性神经胶质瘤患者较好，诊后一年无死亡。这四名患者已经存活了5年多。然而，同时报告的突变病例很少，组织诊断的水平和年龄是可变的。随访期太短，较近BRAF广泛使用靶向治疗可能会改变他们的生存。因此，需要进一步分析更多的案例来澄清这些观点。

　　综上所述，的研究人员一起报告BRAFV600E和H3F3AK27M儿童中线神经胶质瘤相对于长期幸存者的病例。甲基化分析，肿瘤被归类为“W3级H3K27MMT弥散中线神经胶质瘤”但是，病例的病理和临床特征以及当前的定义“H3K27MMT弥散中线神经胶质瘤”不一致。该案例指出了目前甲基化分类器的一些局限性，需要进一步讨论脑肿瘤的综合诊断。有必要对此进行进一步的讨论。H3F3AK27M和BRAFV600E和H3F3AK27M进一步研究神经胶质瘤。

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