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神经胶质瘤的治疗方法

编辑:INC|发布时间:2021-11-09 16:21

  1胶质瘤化疗

  最大安全范围手术切除联合放疗和替莫唑胺(trimetazidine,TMZ)化疗是目前GBM的标准疗法。一项III期临床研究(NOA-09)对比了洛莫司汀联合TMZ的强化方案与TMZ标准疗法在MGMT启动子甲基化的新诊断GBM患者中的疗效,结果显示洛莫司汀联合TMZ治疗组患者中位总生存时间(overall survival,OS)达48.1个月,显著高于TMZ标准治疗组(31.4个月)。此研究是对GBM标准疗法的一个挑战,但应注意联合治疗组的副作用也较多见。

  TMZ在国内也是间变性胶质瘤(WHOIII级)的一线化疗药物,CATNON研究是一项大型III期临床研究评估放疗同步或辅助TMZ方案在1p19q非联合缺失的间变性星形细胞瘤中的疗效,中期结果在美国神经肿瘤学会2019年年会上进行了汇报,发现对于所有入组的患者,放疗同步TMZ化疗并不能改善生存。而亚组分析中,同步放化疗能延长IDH突变患者的OS;相反,IDH野生型患者则没有生存获益。

神经胶质瘤的治疗方法

  2胶质瘤靶向治疗

  贝伐单抗(bevacizumab)是第一个被指南推荐用于复发性GBM的靶向药物,但其仅能延长病人的无进展生存期,未能延长OS。此外,贝伐单抗在WHOII/III级胶质瘤中的作用并不明确,TAVAREC研究对比了贝伐单抗联合TMZ与TMZ单药在1p/19q非联合缺失的复发性WHOII/III级胶质瘤中的疗效,结果显示两组患者的生存无统计学差异,并不支持贝乏单抗在此类患者中的应用。IDH突变是WHOII/III级胶质瘤和继发性GBM的重要驱动基因事件,一项IDH抑制剂-DS-1001b治疗胶质瘤的I期临床研究的初步结果显示:影像学上非强化的9名IDH突变胶质瘤患者中,2名获部分缓解,7名肿瘤稳定;另外29名强化的患者中,1名获完全缓解,3名部分缓解,10名肿瘤稳定。

  对于IDH突变胶质瘤,聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribosepolymerase,PARP)抑制剂可以增强IDH突变抑制DNA损伤修复的作用,从而有效杀死肿瘤细胞或者增强TMZ化疗对肿瘤细胞的作用,目前也在进行I期临床研究。此外,国内江涛团队发现继发性GBM存在PTPRZ1-MET融合基因,此类患者预后更差,并在Cell杂志上报道了针对PTPRZ1-MET融合基因设计的MET激酶抑制剂-伯瑞替尼,目前正在国内开展多中心临床试验研究。瑞戈非尼(regorafenib)是一种口服多重激酶抑制剂,靶向包括VEGFR、PDGFR、FGFR等基因,REGOMA研究结果显示相较于洛莫司汀,瑞戈非尼能改善复发性GBM患者的中位OS(7.4比5.6个月)。

  儿童胶质瘤常见BRAF和NF1基因改变,在针对此类患儿的在一项II期临床研究中,靶向BRAF通路下游基因MEK1/2的抑制剂-司美替尼(selumetinib)的治疗反应率达36%。这些新靶向药物的最终临床研究结果令人期待。

  3胶质瘤免疫治疗

  以程序性死亡蛋白(programmed death-1,PD-1)单抗为代表的免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤免疫治疗的一个热点,临床研究开展如火如荼。一项III期临床研究(Checkmate143)对比了PD-1单抗和贝伐单抗在复发性GBM中的疗效,但遗憾并没有发现PD-1单抗可延长患者生存。PD-1单抗在复发性GBM中的治疗有效率<10%,通过基因测序发现PD-1单抗治疗有效的患者富集MAPK信号通路相关基因突变(如PTPN11和BRAF);相反,无效者则富集PTEN突变,这些分子可作为选择PD-1单抗的标志物。

  PD-1单抗的疗效还可能与使用时机有关,一项II期临床研究发现对于可手术切除的复发性GBM,术前使用PD-1单抗(新辅助疗法)较术后辅助使用可显著延长患者OS。此外,PD-1单抗治疗新诊断GBM(Checkmate498、Checkmate548等)以及其他免疫检查点抑制剂的临床研究也在进行,结果有待反馈。肿瘤基因突变产生的异常蛋白可以充当新抗原而被机体免疫系统识别,并引起抗肿瘤免疫反应。基于此设计的肿瘤疫苗属于主动免疫疗法的范畴,是肿瘤免疫的前沿技术。

  最近Nature杂志报道了2个新抗原疫苗治疗GBM的I期临床研究,使用RNA测序等方法鉴别突变位点和新抗原表位后制作的个体化肿瘤疫苗安全性好,且能产生新抗原特异性的T细胞浸润和明显的免疫效应。DNX-2401是一种具有完全复制能力的溶瘤腺病毒,一项I期临床研究纳入25名接受DNX-2401治疗的复发性GBM患者,其中20%生存超过3年,结果令人鼓舞。同时,在治疗后的肿瘤组织中可以观察到直接的溶瘤效应以及由病毒介导的免疫反应。

  4胶质瘤电场治疗及其他物理疗法

  肿瘤治疗电场(Tumor-Treating Field,TTF)通过干扰微管蛋白和Septin蛋白而抑制肿瘤细胞的分裂和增殖,是治疗胶质瘤的新技术,被目前主流诊疗指南推荐为新诊断GBM的一线治疗(I级证据)和复发性GBM的可选治疗(2B证据),TTF设备也开始在国内推广。Stupp等开展的III期临床试验结果显示TTF联合TMZ治疗与TMZ标准疗法比较能显著提高新诊断GBM的OS(20.9比16.0个月),但不能改善复发性GBM的预后。然而,一项基于患者登记数据库的研究调查了457名接受TTF治疗的复发性GBM患者,发现其生存优于临床研究结果(9.6比6.6个月),原因考虑是数据库研究中GBM首次复发后使用TTF和TTF联合其他治疗手段的比例较高。

  目前,新诊断GBM术后放化疗同步使用TTF以及复发性GBM使用TTF联合贝伐单抗等方案也正在进行临床研究。抗肿瘤药物不易透过血脑屏障是胶质瘤治疗困难的一个原因,低频脉冲超声能够可逆性地打开血脑屏障,促进细胞毒性药物入脑。一项临床研究(NCT02253212)正在评估低频脉冲超声设备在复发性GBM中的疗效,I期结果显示该设备安全并能增加化疗疗效。此外,纳米颗粒载体药物输送系统发展迅速,具有临床转化前景。

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