儿童弥漫性桥脑脑干胶质瘤研究

　　尽管有几十年的研究，弥漫性桥脑神经胶质瘤多发于脑干，主要影响儿童，只有不到10%的患者存活2年以上。通过全基因组测序和RNA支持个性化和基因组指导的临床试验可以促进新的治疗性干预的发展DIPG的发展。DIPG由于手术活检被认为是高风险，组织分析主要局限于死后检查获得的标本。

　　然而，利用现代手术技术，在诊断过程中可以进行活检，并且存在可接受的风险，近年来已经被越来越多的人所接受。这种变化导致了临床实践DIPG相关分子数据的可用性显著增加。虽然临床和放射学表现均匀，但DIPG在分子上是异质的，而且在单个肿瘤中存在多种失调方式。单药治疗可能失败，联合治疗应研究，需要精确的药物治疗。

　　在这项PNOC在003试点研究中，研究人员对新诊断进行了评估DIPG作为多机构实验的可行性，儿童实施这一精准医疗策略。研究人员还测试了患者来源的细胞系，并在复发和尸检过程中对肿瘤进行了测试，并在病程中从血浆中分离出来ctDNA纵向分析的可行性，所有这些告知下一代临床试验。

　　PNOC003是一项多机构临床试验，多达四种经络采用分子靶向疗法FDA在初步诊断的基础上进行了批准的药物DIPG儿童中有WES和肿瘤RNAseq基因谱分析药物配对肿瘤。2014年9月至2016年1月，患者参与可行性研究。参与这项可行性研究的地点包括加州大学旧金山分校；儿童国家卫生系统；加州大学圣地亚哥分校。转化基因组研究所批准了临床实验室改进修正案的环境WES和RNAseq。

　　根据影像学发现，在对患者进行活检之前就已经入组。然后病理结果不支持DIPG病人的诊断。TGEN将WES和RNAseq由至少三名儿童神经肿瘤学家和一名全职神经药物学家组成的结果以及药物基因匹配的结果提交给专门的肿瘤委员会。根据肿瘤板的治疗方法，治疗建议是可选的。跟踪每个入选受试者的临床和影像终点ctDNA收集，直到第一次。受试者可选择重复活检和重复活检WES和RNAseq分析。

　　受试者作为标准临床护理的一部分，在参与的临床部位进行活检。立体定向穿刺活检是通过中小型脑梗死进行的，没有小脑中线。参与研究的神经外科医生通过参与研究的神经外科椅进行入学前培训，完成不同中心手术程序的标准化。委员会认证的神经病理学家验证了漫胶质瘤的诊断和估计肿瘤百分比。

　　如果肿瘤含量至少为50%，应识别样本并发送至AshionAnalytics。尸检尸体样品也按机构规定收集。TGEN临床门户网站输入临床数据，包括患者人口统计数据、原发性肿瘤周围的详细信息和其他相关信息，以生成未经确认的临床报告。

　　肿瘤标本配对WES用于识别突变、小插入和缺失、复制变化和结构事件。RNAseq用于鉴定RNA融合并分析差异表达。如前面提到的体细胞变异检测、复制数分析和易位数分析和RNA集成检测Cuffdiff和DESeq2、从五个单独的企业购买RNA对照生成的RNAseq分析数据的差异。校正后的p值≤0.05和log2倍数变化≥2.0被用作显著变化的阈值。

　　WES进行了14个受试者；受试者P-05研究了562基因靶向外显子组。支持信息方法提供相关信息WES和RNAseq其他详细的分析信息。向药物肿瘤委员会报告与药物规则有关的基因表达变化。

　　在研究药典中，使用一组定制的药物规则和启发式方法来匹配特定的变化。研究药典包括美国所有肿瘤药物，以及选择非癌症药物。包括这些重新定位的药物，因为新的证据表明它们在癌症相关途径中的潜在活性和临床经验表明它们具有良好的耐受性。在支持信息方法中提到了其他详细信息。

　　作为解释性基因组报告，分子谱分析结果提交给多学科分子肿瘤委员会，列出了特定的分子发现和相关治疗关联。基因组学报告包括所有触发药物研究规则的变体。DNA治疗靶向的首要任务是水平事件。这包括相关性RNA变体相关的DNA事件；在RNA也检测到了水平DNA突变被赋予较高优先级。低优先级仅归因于RNAseq数据触发的衍生差异表达关联。

　　提供所有描述性信息的变化，包括特定的像差，DNA和RNA描述等位基因频率DIPG支持变化与潜在治疗剂关系的专家注释和选择证据。它还包括潜在的中枢神经系统渗透和指定疗法CNS药代动力学的活性特征。专门的肿瘤委员会就治疗建议达成共识，包括剂量和推荐顺序的组合和引入推荐药物。具有已知儿科剂量和中枢神经系统充分渗透证据的药物优先。

　　为了评估所选药物的科学支持和药物组合的临床可行性，根据先验规则评估同一药物的每个分子变化。肿瘤委员会优先考虑能够获得毒性数据的联合策略。科学证据表明，代理人对特定变化的优先权如下：临床数据优先于临床前数据DIPG相关模型中的临床前数据优先于非相关模型DIPG高级神经胶质瘤或其他脑肿瘤模型等特定模型中的数据。

　　可行性评估按科学优先顺序进行，包括审查任何临床数据或已发表的证据，建议药物或药物组合可用。关于药物组合可行性的可用信息通常非常有限。为了评估临床应用的可行性，潜在避免明显的重叠毒性，仔细审查了个别药物的副作用。专注于具有非重叠毒性的联合策略，因此也整合了药物的重新定位。

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