低级别胶质瘤发病机制，低级别胶质瘤是怎么引起的

　　胶质瘤代表成人最常见的原发性脑肿瘤。低级胶质瘤是一种惰性肿瘤，几乎发展为高级继发性侵袭性肿瘤，如胶质母细胞瘤。根据分子特征和脑低水平胶质瘤的位置，进展的时间过程可以从短到几年发生很大变化。

　　低水平胶质瘤的临床过程通常不如原发性胶质母细胞瘤具有攻击性，其发病率在生命的第三年和第四十年达到峰值，而大多数胶质母细胞瘤病例在第六年至第七十年达到峰值。随着癌症基因组测序的广泛出现，对这两个实体的相关性和独特性的理解在过去十年中经历了一场革命。

　　虽然临床医生曾经只依靠病理分类和形态特征对肿瘤进行分类和告知治疗，但胶质瘤的基因组测序在理解和治疗疾病的方法中发生了范式变化。发现大多数低级胶质瘤在异柠檬酸脱氢酶中发生突变，而在与酶异柠檬酸脱氢酶密切相关的酶较少。

　　研究界仍处于将过去十年的基础科学进步转化为新疗法的相对早期阶段。本文讨论了低水平胶质瘤的发病机制、高水平肿瘤的分子和细胞机制以及实验室研究结果中的潜在治疗方法。

　　到目前为止，所有这些分类都忽略了组织病理分类的低水平胶质瘤的小百分比，在异柠檬酸脱氢酶中没有突变。这些异柠檬酸脱氢酶野生胶质瘤基本上表现为胶质母细胞瘤。如果你寻找异柠檬酸脱氢酶野生胶质母细胞瘤的标志物，你可以在这些患者中大约一半找到它们。这些病人的平均存活期。相当于胶质母细胞瘤。

　　但异柠檬酸脱氢酶野生低级胶质瘤的另一半缺乏这些突变，临床过程更接近低级胶质瘤，平均存活率大于几年。世界卫生组织发布的《中枢神经系统肿瘤分类指南》的最新更新已将上述分子特征纳入成人低级胶质瘤的分类。组织病理学在第一次诊断肿瘤为弥漫性胶质瘤时仍然至关重要，然后确定肿瘤分类。

　　若确定肿瘤为弥漫性胶质瘤，则分子诊断决定进一步分类。异柠檬酸脱氢酶中的突变和缺失分别导致弥漫性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤的诊断。若发现异柠檬酸脱氢酶突变与染色体编码相结合，则诊断少突神经胶质瘤或间变性少突神经胶质瘤。

　　寡囊细胞瘤的诊断仍然存在于更新指南中，被定义为星形胶质细胞和少突神经胶质细胞组织学肿瘤，但新定义并不常见。目前，寡囊星形细胞瘤必须具有不同的肿瘤细胞群，具有星形细胞瘤和少突神经胶质瘤的分子特征，但这些特征非常罕见。最后，组织学中缺乏突变的肿瘤是异柠檬酸脱氢酶野生星形细胞瘤或未特别指定的少突神经胶质瘤。

　　患者的基因组分析确定了之前讨论过的突变，因为它们几乎是低级星形细胞瘤和低级甲状腺肿瘤的特征，但研究每个突变或突变组合如何促进肿瘤的发生对获取这些信息非常重要。可行的治疗。此前已经认识到，脱氧核糖核酸甲基化模式被称为神经胶质瘤岛甲基化表型，因为一些胶质母细胞瘤和大多数低级胶质瘤共享基因组范围的增加。

　　当基因启动子区域被甲基化时，基因表达的沉默是脱氧核糖核酸甲基化的最佳研究结果。然而，这些影响并不止于此。高水平的甲基化与结肠直肠癌的高诱变有关，这是另一种恶性肿瘤，其中许多表现为岛甲基化。基因组甲基化除了修饰基因启动子活性外，还可以通过改变染色质组织来影响表达。

　　虽然岛甲基化表型的确切后果尚不清楚，但分析突变柠檬酸脱氢酶的作用提供了机制。异柠檬酸脱氢酶突变驱动因素，异柠檬酸脱氢酶突变得到了几种不同胶质瘤亚型和其他肿瘤的支持，但在最初治疗后异柠檬酸脱氢酶突变体胶质瘤复发的研究中发现了最有力的证据。如果初始肿瘤含有突变异柠檬酸脱氢酶，则复发也含有相同的确切突变。这强烈支持这样的假设，即异柠檬酸脱氢酶中的突变是异柠檬酸脱氢酶突变体低级胶质瘤形成背后的驱动事件，仍然是肿瘤进展所必需的。

　　如前所述，异柠檬酸脱氢酶是催化异柠檬酸转化为细胞溶质酶，然后用于催化活性的多种代谢目的，称为双氧酶。一些酶负责去除脱氧核糖核酸和组蛋白上的染色质甲基化。异柠檬酸脱氢酶是在线粒体中发现的同源酶，是有氧代谢和产生的必要过程。相反，新型异柠檬酸脱氢酶突变产生羟基戊二酸，抑制双氧酶的催化活性，导致脱氧核糖核酸高甲基化等功能。

　　研究证实，突变异柠檬酸脱氢酶足以赋予患者岛甲基化表面脱氧核糖核酸高甲基化表面基因类型。此外，突变异柠檬酸脱氢酶增加组蛋白甲基化，特别是抑制性甲基化修饰，与转录沉默染色质有关。尽管对突变体异柠檬酸脱氢酶胶质瘤的形成有这些看法，但突变将神经细胞转化为神经胶质瘤的确切机制尚不清楚。

　　由于低级胶质瘤不能离体培养，对疾病过程的有限理解在很大程度上与缺乏由疾病重现的患者来源的异种移植模型有关。为了克服这一局限性，阐明低水平胶质瘤的细胞和分子机制，作者最近开发了一种基于人类神经干细胞平台的新型低水平胶质瘤模型。

　　作者从人类胚胎干细胞中衍生出这些神经干细胞，进行基因工程改造，表达突变异柠檬酸脱氢酶和特异性敲低的短发夹核糖核酸，模拟低级星形细胞瘤的刻板遗传背景。虽然这些基因变化并没有改变细胞增殖率，但它们阻碍了神经干细胞分化为有丝分裂后神经元和神经胶质细胞谱系的能力，类似于其他人描述的依赖端粒延长；并增强其渗透正常脑组织的能力，这是低级星形细胞瘤的标志。

　　作者的研究结果表明，低水平胶质瘤基因的致癌机制是通过突变柠檬酸脱氢酶和缺失的组合，防止脑细胞分裂后神经胶质细胞谱系，导致干细胞样增殖缓慢。

　　然而，更令人着迷的是作者证明了这种分化障碍的分子机制。它是一种转录因子，对维持神经干细胞分化为神经胶质谱系的能力至关重要。作者发现，在携带突变体异柠檬酸脱氢酶和缺失的神经干细胞中，由多次命中引起的其他大规模转录组发生了变化。作者表示，表达的变化对分化阻滞是必要和充分的，这表明它在低级星形细胞瘤开始时是一种非典型的肿瘤抑制因子。

　　作者还证实了正常人脑组织与异柠檬酸脱氢酶突变体低级星形细胞瘤之间的变化。这种转录沉默并不是因为它的启动的高甲基化。相反，作者的证据表明，这种作用是由正常染色质构象引导的，导致启动子与基因座下游推定的远端增强子元件分离。作者认为，染色质构象的变化是由于基因组邻域基序中一种帮助组织染色质折叠的蛋白质的减少，部分原因是脱氧核糖核酸甲基化的增加。

　　该机制类似于高级柠檬酸脱氢酶突变胶质瘤的报道。发现染色质折叠异常是由于叠异常，并证明致癌基因通常不相互作用的增强子的异位转录激活。这些发现表明了染色质构象变化对低级星形细胞瘤发病机制的重要贡献。

　　柠檬酸脱氢酶突变异低级星形细胞瘤和甲状腺肿瘤不可避免地发展为高级胶质瘤。最近的一项研究可以分类这一进展的遗传变化，级胶质瘤进行全外显子组测序，并将其转化为高级肿瘤，对这一进展的遗传变化进行分类。与进展有关的最常见的缺失是肿瘤抑制因子，而最常见的扩增是。此外，大多数肿瘤在进展过程中都会表达出来。

　　是多梳抑制复合物催化亚基，催化组蛋白上赖氨酸的三甲基化。这种组蛋白修饰与转录抑制有关。表观基因组在异柠檬酸脱氢酶突变体胶质瘤体胶质瘤发病机制中表观基因组的关键作用。已证明，用烷化剂替莫唑胺治疗异柠檬酸脱氢酶突变体低级胶质瘤在病例中产生高突变基因型。突变负担的增加与恶化有关。

　　相反，只有异柠檬酸脱氢酶野生胶质瘤对这种超突变的化疗有反应。获得超突变基因型的常见遗传变化包括肿瘤抑制途径的缺失、其他成分的突变和信号传导途径的几个成分。

　　与中枢神经系统的其他肿瘤一样，低级胶质瘤的治疗继续依赖于最大肿瘤切除、放射性和细胞毒性化学疗法。然而，对低级胶质瘤独特病因的现代理解催生了几种有前途的治疗实验方法。已经产生了几种突变体异柠檬酸脱氢酶抑制剂，目前正在研究它们在治疗几种癌症。已经证实，这些药物特别抑制羟基戊二酸的产生。

　　异柠檬酸脱氢酶突变急性髓细胞白血病的早期临床数据显示出前景。美国食品药品管理局批准了第一种适应症化合物。胶质瘤试验正在进行中，因为疾病的时间线较长。早期临床前证据表明，抑制剂可以减缓肿瘤的进展。

　　然而，后来的研究表明，抑制剂虽然能有效抑制羟基戊二酸的产生，但并不能抑制胶质瘤异种植物模型中肿瘤的生长。目前的证据表明，突变体异柠檬酸脱氢酶的作用持久，甚至在完全抑制羟基戊二酸的产生后。在长期抑制突变体异柠檬酸脱氢酶后，表达被羟基戊二酸改变的几变的基因。

　　对肿瘤学越来越感兴趣的领域是找到致癌突变导致细胞过度依赖健康细胞但不存在的方法。如果发现这种方法，其功能的靶向干扰可以消除癌细胞，保持其健康对应。采用易处理的低级胶质瘤实验室模型，确定了几个这样的漏洞。最潜在的灾难性脱氧核糖核酸损伤类型之一是脱氧核糖核酸断裂。当这些健康细胞在细胞周期中断时，首选的修复机制是使用同源姐妹染色单体作为模板。

　　这种高保真脱氧核糖核酸修复机制被称为同源重组修复，并保持基因组完整性。非同源终端连接是一种不同而稍有效的机制，理论上可以用于修复整个细胞周期，但主要作用于等蛋白质抑制。最后，最容易出错的脱氧核糖核酸修复机制取代了终端连接，依赖于聚合酶，当同源重组修复和非同源终端连接不可用时作为备用。

　　缺乏脱氧核糖核酸断裂修复会导致细胞死亡。表明异柠檬酸脱氢酶突变体低级胶质瘤具有同源重组修复缺陷，对聚合酶抑制剂敏感，因为它依赖于脱氧核糖核酸修复。该机制已在缺陷性乳腺癌中得到识别和理解，并导致了聚合酶抑制剂的发展。临床试验已开始评估聚合酶抑制剂在突变异柠檬酸脱氢酶胶质瘤中的作用。

　　突变异柠檬酸脱氢酶的另一个作用是通过转录烟酸磷酸核糖转移酶来降低细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的水平。临床前动物模型试验发现，突变异柠檬酸脱氢酶神经胶质瘤通过抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶对二核苷酸的消耗非常敏感。烟酰胺磷酸核糖转移酶是烟酰胺磷酸核糖转移酶不存在的唯一能支持二核苷酸生物合成的酶。

　　该发现揭示了异柠檬酸脱氢酶突变体胶质瘤的代谢脆弱性。细胞表达上述依赖性抑制或激活细胞凋亡的蛋白质。最近证明了突变体异柠檬酸脱氢酶可以改变这些因素的平衡。突变异柠檬酸脱氢酶或外源性羟基戊二酸的存在激活了能量敏感蛋白激活的蛋白激酶，具有抑制下游、抗凋亡蛋白家族成员的作用。

　　由于水平低，用化合物处理突变异柠檬酸脱氢酶胶质瘤，耗尽具有抗细胞凋亡活性的异柠檬酸脱氢酶突变体肿瘤细胞，体外赋予异柠檬酸脱氢酶突变的合成致死性。和体内。这一引人入胜的发现也揭示了异柠檬酸脱氢酶突变体胶质瘤的另一种选择性脆弱性，这种突变体在其野生对应物中是未见的。

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