基于表观遗传学的胶质瘤潜在治疗靶点

　　胶质瘤是较常见的原发性恶性脑肿瘤，占全部脑肿瘤的近30%，也是较致命的(钱等人，2016)。神经胶质瘤的一些症状可能很微妙，并逐渐恶化，而其他症状可能表现为急性疾病。神经胶质瘤发生的确切机制尚不清楚。

基于表观遗传学的胶质瘤潜在治疗靶点

　　较近，国际卫生组织(WHO)的中枢神经系统肿瘤分类(CNS文和胡斯，2017)将神经胶质瘤分为四个等级。一级和二级被认为是低度恶性胶质瘤，而三级和四级是高度恶性胶质瘤，恶性程度在较高的级别中增加。胶质瘤的类型包括低级胶质瘤(WHOⅱ:主要指弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突胶质细胞星形细胞瘤)、间变性胶质瘤(WHOⅲ)、胶质母细胞瘤(GBM，WHOⅳ)、脑胶质瘤病(病理上以星形细胞瘤为主，可分为WHOⅱ、ⅲ、ⅳ)和室管膜瘤(WHOⅱ、ⅲ)。每一级都有一个相对特定的预后来指导临床治疗，但大多数胶质瘤是世卫组织三级间变性胶质瘤和世卫组织四级GBM，用目前的治疗选择是无法治愈的。

　　不幸的是，大多数高级别胶质瘤没有确定的治疗方法。目前对这些高级别肿瘤的治疗主要集中在手术切除，其次是化疗和放疗。替莫唑胺(TMZ)能穿过血脑屏障，常用于治疗这些肿瘤。然而，存在各种副作用和不良预后，例如血液毒性(Stupp等人，2005)，而胶质瘤已经被证明对放疗和化疗特别有抵抗力。耐药性的主要机制与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT；Hegi等人，2005)，它能与DNA鸟嘌呤的O6上的一个烷基化合物结合，使其还原，使蛋白复合物无法识别错配的碱基对，导致细胞对O6鸟嘌呤甲基化的耐受性。因此，这些治疗的疗效并不乐观，患者的预后仍然很差。

　　旨在克服这些限制的疗法已在较近的临床前和临床研究中提出，包括靶向分子疗法、免疫疗法、基因疗法和干细胞疗法。某些瘤种靶向分子治疗的成功，如非小细胞肺癌(安东内里等人，2016)，恶性黑色素瘤(沙利文和阿特金斯，2009)和慢性髓细胞白血病(Smirnikhina等人，2016)，对恶性胶质瘤的靶向治疗具有重要的指导意义。

　　随着恶性胶质瘤分子病理学的发展，表观遗传学异常，包括异常的DNA甲基化、异常的微小核糖核酸(miRNA)、染色质重塑和组蛋白修饰，与胶质瘤的发生密切相关(Kondo等人，2014；Hashizume，2017；数字​图1)。一)。调节表观遗传修饰的多种酶和基因不仅成为胶质瘤治疗的新靶点，也成为其他癌症治疗的新靶点。

　　胶质瘤是一种常见的原发性恶性脑肿瘤，复发率高，生存期短，死亡率高，治疗困难。对于全部级别的胶质瘤患者，较大范围的顺利切除仍然是当前综合治疗策略的中心步骤(Kreth等人，2013)。以前对这些肿瘤的治疗告诉我们，传统的手术和放化疗方案只能较低限度地提高生活质量，并略微延长一些患者的生存期。术后治疗，包括放疗、化疗、剂量和周期，应根据患者的年龄、手术情况、组织病理学分类和分子特征等因素综合评估后实施(蒋等，2016)。需要对恶性胶质瘤的治疗策略进行进一步的研究和综述。

　　胶质瘤的遗传不稳定性和异质性突出。相关信号转导通路的相互调节机制对于确定治疗靶点和药物开发过程至关重要，但尚未完全了解。在表观遗传治疗的研究中，多靶点联合控制是靶向药物开发的关键概念。除了具有多靶点控制作用的单一药物外，多靶点药物的联合使用也很重要，包括本研究中提到的药物(如HDAC和G9a)。然而，即使靶向药物联合测试，试验的数量也相当大，因此药物的临床前预筛选是必要的。靶向药物能否作用于预期的靶点，能否合适控制下游信号通路，潜在的毒副作用，关系到靶向治疗的顺利性和合适性。这些问题需要深入研究。

　　总的来说，表观遗传修饰与胶质瘤的增殖、转移、侵袭和预后密切相关。各种表观遗传修饰密切相互作用，参与胶质瘤的发生和发展。胶质瘤治疗的突破需要科学研究的进步，治疗技术和方案的改进，以及围绕个体化方案的诊断和治疗的发展。胶质瘤的表观遗传现象，包括DNA甲基化、微小核糖核酸异常、染色质重塑和组蛋白修饰，对胶质瘤的诊断、治疗和预后具有重要的潜在意义和应用价值。在这四个领域中，基因启动子区的甲基化水平可以作为胶质瘤诊断的指导，也与胶质瘤的预后有关(Mur等人，2015)，miRNAs在胶质瘤的发展过程中起着重要的作用(张c等，2012)，调节组蛋白修饰的酶的蛋白水平是神经胶质瘤诊断的候选物，其控制剂是治疗神经胶质瘤的良好候选药物(Sharma等人，2010；Vargas等人，2014)。这些现象也可能有助于监测高危人群，并有助于肿瘤风险评估、判断肿瘤复发、评估肿瘤治疗效果和预后以及开发特定的新靶向药物。相信随着检测方法和实验方法的改进，在胶质瘤的预防、诊断和治疗等领域将会取得可喜的成果。生物治疗，包括基因治疗、免疫治疗和靶向分子治疗，为胶质瘤的治疗提供了新的希望。这些疗法中的一些已经在临床前研究中证明是合适的，并且在一阶段临床试验中是顺利的(Maio等人，2015)。然而，二和三阶段的临床试验已经进行。根据我们的综述，除了HDACIs这种新的治疗和表观遗传药物可以单独服用或与其他药物或其他治疗方法联合服用之外，表观遗传药物与生物治疗的结合也是未来肿瘤治疗的一个特别有趣和新颖的方向。由于胶质瘤的复杂发病机制，表观遗传学在胶质瘤临床治疗中的应用仍然有限。发现更合适的治疗靶点，开发新的靶向药物，在临床研究中提高现有药物的疗效，降低现有药物的副作用，是我们在临床治疗中需要面对和解决的问题。随着研究的不断深入，表观遗传学的理解肯定会提高，基于表观遗传学的胶质瘤治疗也是如此。