离子通道在血管周胶质瘤侵袭中的作用

　　离子通道在血管周胶质瘤侵袭中的作用，每年，近25000名美国人被新诊断出患有恶性神经胶质瘤(Ostrom等人，2015年)。国际卫生组织(世卫组织)对胶质瘤进行了数字分级，三至四级肿瘤被归类为恶性胶质瘤，包括间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。恶性胶质瘤虽然少见，但每100，000人中只有4-8人发生，对受影响的人来说是毁灭性的(Ostrom等人，2015年)。到诊断后5年，67 %的患者死于他们的疾病(Ostrom等人，2015年)。在诊断为胶质母细胞瘤的患者中，预后较差，中位生存期为14-16个月。尽管进行了严格的治疗尝试，如有可能，包括切除肿瘤块，然后进行放疗和化疗，但结果仍然很差。今天，这些治疗方案仅仅增加了几个月的患者存活率；因此，需要更合适的治疗方法。

　　近年来，我们对胶质瘤生物学的细胞、分子和遗传学的理解有了很大的提高。值得注意的是，组成“癌症基因组图谱(TCGA)研究网络”的科学家联盟能够根据引发胶质瘤发生的遗传变化对胶质瘤进行分类。这些变化的主要原因是三种重要信号通路的异常:受体酪氨酸激酶-Ras-磷酸肌醇3-激酶(RTK-RAS-PI3K)信号通路和细胞周期调节剂视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)和p53(癌症基因组图谱研究网络2008)。也许TCGA努力较引人注目的成果是展示了这些肿瘤的异质性。这种异质性——再加上高度抗干预的癌症干细胞群的存在和血脑屏障(BBB)带来的治疗挑战——可以理解地使恶性胶质瘤在临床上难以管理。虽然恶性胶质瘤生物学的全部这些方面限制了我们治疗患者的能力，但这篇综述将主要详细介绍恶性胶质瘤的另一个特征，它们的侵袭性，以及离子通道在促进这一过程中可能发挥的作用。

　　恶性胶质瘤是高度侵袭性的

　　早期治愈实体瘤患者的尝试几乎完全依赖于手术切除。然而，切除主要肿瘤块并在周围健康组织中取较宽的边缘证明仅在局部包含肿瘤的情况下是可治愈的。因此，早期的根治性手术尝试移除了患有恶性神经胶质瘤的个体的整个大脑半球，仅仅导致剩余半球的复发(丹迪1928)。即使在今天，在外科技术有了实质性的改进后，病人的复发几乎总是不可避免的。在大多数情况下，复发是由胶质瘤细胞远离主要肿瘤块的扩散迁移驱动的，从而使这些细胞免受手术和放射等疾病管理措施的影响。

　　胶质瘤以一种不同于其他恶性肿瘤的方式侵入并扩展到健康组织中——很少使用血流来实现这一点(Beauchesne 2011)。相反，胶质瘤通过细胞外途径导航，并擅长利用现有结构来引导侵入周围的脑组织。神经病理学家汉斯-约阿希姆·舍雷尔是一个描述这些入侵途径的人，现在经常被称为“舍雷尔结构”(舍雷尔1938)。胶质瘤细胞侵袭的这些模式大致将大脑分为实质、血管网、白质束和蛛网膜下腔。胶质瘤细胞穿过这些隔间的能力差异很大。例如，通过脑实质的侵入在很大水平上受到限制，因为细胞外基质(ECM)蛋白质的密度，以及神经元和胶质细胞的细胞体和过程。虽然构成大脑的细胞外基质很大水平上缺乏刚性结构蛋白，如在全身其他组织中发现的胶原蛋白和层粘连蛋白，但实质仍被有组织的细胞外基质蛋白网络所饱和(Bellail等人，2004年)。软组织中表达较多的细胞外基质蛋白是糖胺聚糖透明质酸。透明质酸具有高浓度的暴露负电荷，这些负电荷吸引带相反电荷的离子并导致水分子的流入，为大脑提供了弹性和高度水合的整体一致性(Bellail等人，2004年)。因此，这种水合作用导致细胞外空间膨胀到比单独的透明质酸基质大大约十倍的体积(Bellail等人，2004年)。总的来说，脑实质较其弯曲，缺乏较有利于胶质瘤细胞迁移的空间——可能还有细胞外基质蛋白。

　　较终，神经胶质瘤细胞更擅长使用坚硬的二级结构，如白质束和血管网络，侵入大脑组织。尚不清楚这种偏好是由于实质空间限制、血管细胞释放化学吸引分子，还是这些结构周围生态位环境的潜在组成部分。然而，很明显，侵入的神经胶质瘤细胞多数与血管和白质束相关，如在组织切片和动物模型中所见，其概括了人类神经胶质瘤的特征(吉斯和威斯特伐尔1996；沃特金斯和桑蒂默2011；Hardee和Zagzag 2012；Watkins等人，2014年)。虽然侵袭确实是通过白质束发生的，但本综述的重点将是胶质瘤细胞沿现有脑血管的侵袭、细胞自身形状和体积的改变以及侵袭细胞对脉管系统的影响。