胶质瘤细胞外的影响因素

　　1作用机制

　　大脑的特定结构如血管，白质纤维束和脑实质，都是神经胶质瘤浸润的主要部位。在任何阶段，神经胶质瘤都包含着由多种细胞类型和各种ECM成分组成的非肿瘤脑组织。中枢神经系统中的ECM不同于其他组织中的ECM，它具有低纤维蛋白含量和高碳水化合物浓度。神经胶质瘤细胞侵袭邻近脑组织的过程是多种生物学分子调控的共同作用，主要的入侵途径有待考证，目前认为是由基底膜的髓鞘与星形胶质细胞构成。

　　神经胶质瘤细胞沿着外周血管-薄壁组织界面和周围血管腔体进行迁移。更准确地说，血管侵袭是通过层粘连蛋白和Ⅳ型胶原蛋白介导的整合蛋白（介导ECM蛋白）来调节侵袭性的，而白质侵袭则是通过细胞间的连接和调节细胞ECM的粘附力机制来调节的。然而，大多数传播途径的具体指导因素和相关的分子机制仍不清楚。

　　2低氧诱导的迁移

　　低氧微环境是实体瘤的重要特征，对神经胶质瘤的发生发展以及细胞的增殖能力也都有重要作用。普遍的观点认为，糖酵解的增加可能是肿瘤细胞对缺氧的适应性反应。根据国际卫生组织的分类，将具有高度增生的病理血管和肿瘤坏死血管的神经胶质瘤诊断为胶质瘤Ⅳ。通过实验证实这些肿瘤病理上的血管变化是在低氧和坏死区域形成的，并由一种称为低氧诱导因子-1α所介导。

　　免疫组化分析显示，虽然高级别的神经胶质瘤在局部表现出很强的血管生成活动，但同时低级别的区域显示正常的脑组织灰质或白质范围内血管生成受限。这也解释了在高级别神经胶质瘤中不同侵润性和促血管生成肿瘤细胞表型共存的现象。肿瘤细胞的促血管生成因子的过度表达导致血管增生，血管直径比正常脑组织要大得多，同时也有基底膜增厚现象。同时在实验中还观察到，由于血管异常，在低氧条件下，神经胶质瘤细胞会主动离开缺氧区。

　　不同的病理和实验结果都表明，血管阻塞可以很好地解释高级别神经胶质瘤的快速增值和扩散渗透。阻塞或塌陷的血管会诱发恶性周边的胶质瘤坏死，它们通常会形成与细胞密度增加相关的线条状，称为胶质母细胞瘤。处于严重缺氧状态，坏死病灶周围，是高级别神经胶质瘤的常见特征。实验研究进一步表明，恶性肿瘤缺氧导致神经胶质瘤细胞迁移和侵袭增加。在神经胶质瘤中，低氧诱导细胞迁移的确切病理生理学机制尚不清楚，需要进一步的研究来了解低氧反应和神经胶质瘤细胞代谢控制所涉及的复杂分子机制。

　　3血脑屏障

　　大脑脉管系统的一个重要的结构组成部分是血脑屏障（BBB），这对于大脑组织提供氧气和葡萄糖，调节废物排出，以及维持精确调节微环境以获得神经元信号等功能都有至关重要的作用。BBB是由紧密结合的内皮细胞和血管周围的星形胶质细胞组成，它们比身体其它部位的毛细血管更加能够限制血液中分子的交换。高级别的神经胶质瘤有损害BBB完整性的能力，这与肿瘤的不断生长和肿瘤细胞浸润扩散到周围脑实质相关。

　　较近的研究表明，在高级别的神经胶质瘤中，BBB可以被肿瘤的异质性损害，而BBB中断的程度与恶性肿瘤的级别有关。然而，由胶质瘤引起的BBB失调和细胞浸润之间的精确关系仍然不清楚。另一方面，实验数据表明，在大脑中，标准抗癌药物的主要障碍之一是BBB，它限制了化疗的效果。

　　事实上，几乎完整的BBB的存在是低级别神经胶质瘤治疗较大的挑战因素之一。尽管在高级别的神经胶质瘤BBB可能会被损害，BBB在肿瘤周围组织中是相对完整的，还会有侵袭性神经胶质瘤细胞的存在。这就使得浸润性的神经胶质瘤细胞能够逃逸化疗，从而促使肿瘤复发。

　　4免疫系统的调节

　　长期以来，肿瘤一直被认为是不能治愈的。致癌与伤口愈合通常都涉及细胞增殖、迁移、入侵、血管生成，炎症和星形胶质细胞的激活。有些高级别的神经胶质瘤的微环境在很多方面都与慢性伤口相似，是在神经胶质瘤中观察到的广泛细胞迁移和入侵。这是一种非特异性反应，星形胶质细胞被激活以回应中枢神经系统的损伤。神经胶质瘤的边界显示出更多的有活性星形胶质细胞，与神经胶质瘤细胞一起分泌各种前体转移信号分子。较近，一种由活性星形胶质细胞产生的高水平蛋白质（结缔组织生长因子）被认为可以刺激神经胶质瘤细胞的迁移。

　　事实上，分泌因子几乎参与调节肿瘤细胞浸润信号机制的全部方面，如生长因子激活、ECM成分、整合素和Ｅ-钙粘素的表达。因此，识别神经胶质细胞再活化过程可能有助于更好地理解神经胶质瘤细胞的浸润，并可能带来对治疗方面的影响。脑组织内的小胶质细胞和巨噬细胞是神经胶质瘤中主要的浸润性免疫细胞，约占肿瘤总数的30%左右。单核细胞在血液循环不断地被吸收到肿瘤中，并迅速分化成肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs），然后在低氧/坏死区域积聚。

　　TAMs产生因子不仅能刺激肿瘤细胞的存活和增殖，还能控制免疫。越来越多的证据表明，TAMs也参与了神经胶质瘤细胞迁移和侵袭的调节。此外，TAMs通过各种影响血管生成和ECM重塑的化学因子分泌，促进神经胶质瘤的恶化，从而促进神经胶质瘤的侵袭。较近有证据表明，由神经胶质瘤细胞分泌的菌落刺激因子1（CSF-1）会诱导TAMs促进肿瘤细胞侵袭。

　　总之，由TAMs分泌的趋化因子、细胞因子和生长因子激活不同的信号通路，可以促使神经胶质瘤细胞转变为更具有攻击性的细胞。