核医学治疗胶质母细胞瘤的潜力

　　胶质母细胞瘤是一种来源于星形胶质细胞的肿瘤，星形胶质细胞是脑大胶质细胞的一种亚型。历史上，星形细胞瘤从较良性到较具侵袭性的肿瘤已经用四个等级:毛细胞型星形细胞瘤(一级肿瘤)、弥漫性星形细胞瘤(二级肿瘤)、间变性星形细胞瘤(三级肿瘤)、胶质母细胞瘤(四级肿瘤)。胶质母细胞瘤似乎是较具侵袭性的，不幸的是，也是较常见的原发性脑肿瘤。全国际胶质母细胞瘤的发病率低于十万分之十并代表成人中大约50-60%的神经胶质瘤和15%的全部原发性脑肿瘤。目前，胶质母细胞瘤可根据分子分类分为不同的亚型，包括2016年国际卫生组织分类中描述的异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH)突变，或者较近描述的1p/19q共残基和TERT启动子突变。目前被称为Stupp方案的标准化治疗方案包括减瘤手术，随后是放疗和化疗。尽管病理学分子知识的增加和基于这种分子分层的一些临床试验的靶向治疗的出现，患者预后不佳，诊断后存活率为14-15个月，而且较近十年也没有什么进展。

胶质母细胞瘤

　　核医学发展的较新进展为胶质母细胞瘤的治疗提供了一个充满希望的新武器。这主要是由生物技术驱动的，如放射免疫疗法、放射性肽疗法和放射性纳米粒子。胶质母细胞瘤放射性核素靶向治疗成功所需的四个主要参数是选择合适的靶点、靶向载体的大小、放射性核素的物理性质和载体的物理化学性质。

　　核医学和放射性药物

　　核医学是利用放射性原子进行诊断和/或治疗的医学。在治疗的情况下，为了获得肿瘤细胞的特异性辐射，放射性可以附着到药物分子上，该药物分子结合在靶肿瘤细胞上表达的特异性分子上。这种特定的放射性分子被称为放射性药物，目前，我们有许多可能的组合。胶质母细胞瘤治疗中放射性药物的药理学特异性成分可以基于靶蛋白结构，并且包括肽或单克隆抗体，或分子结构如纳米颗粒。对于治疗性放射性药物的放射性方面，核医学从业者可以使用大质量的粒子发射器，它们像俄歇电子或β一样在局部释放电离能量−或者α粒子。俄歇电子是低能电子，它发射局部的辐射(发射点周围几纳米)，具有很高的生物效应。β-负粒子(与α粒子相比)具有相对较低的线性能量转移(LET)，并在几毫米内发射能量。放射性核素的选择是基于肿瘤的大小。例如，钇-90发射长程β射线，可用于更大的质量，而镥-177发射短程β射线，有利于治疗微小残留疾病。

　　阿尔法粒子在目标细胞内传递高比例的能量，从而实现高效杀伤。这使得它们适用于靶向分离的肿瘤细胞和较小残留疾病。用于胶质母细胞瘤的放射性核素的物理性质总结于。

　　讨论

　　在过去的十年里，关于胶质母细胞瘤表型特征的知识增加，并通过改进的靶向治疗取得了治疗进展。胶质母细胞瘤的核医学疗法通常使用特定的载体将放射性物质输送到肿瘤部位。虽然较初的概念验证研究和人类临床试验显示了令人鼓舞的结果，但一些参数仍有待改进。这些包括提高疗效和顺利性，肿瘤细胞的更局部照射，以及旁观者照射的减少。

　　这些参数主要取决于放射性核素和载体的选择。传统上，电子(β负电子和俄歇电子)呈现能量依赖的照射范围。俄歇电子发射器需要靠近肿瘤细胞核的细胞内矢量化才能合适，而β-阴性发射体呈现出从几毫米到几厘米的更宽的照射范围。这些物理性质可以呈现优点，例如肿瘤边缘的大照射和“交叉放射”效应，这可以补偿放射性药物化合物的药理学非均质分布，以及缺点，例如由于健康组织的照射而增加的局部毒性。阿尔法发射器在短的范围内沉积高的能量，大约为100米，并且可以提供毒性低的局部的辐射。根据病理状态(大小、扩散、肿瘤边缘状态等)选择较合适和合适的放射性核素。)似乎是成功治疗的关键因素之一。

　　载体在肿瘤块中的生物分布和均匀再分布也是成功治疗的要求。众所周知，肿瘤新生血管生成导致形态学异常和高度紊乱的结构，这些结构是血流动力学功能障碍(如动静脉分流或血流逆转)的起源。由于这种现象，药物化合物(放射性药物或化学疗法)在肿瘤内的生物分布发生了改变，特别是对于像单克隆抗体这样的高分子量药物。从药理学的角度来看，肽矢量化似乎更合适地允许渗透到肿瘤细胞团的细胞外空间。然而，临床研究表明，单克隆抗体或高分子量化合物如放射性纳米粒子是合适的，理论上的“生物分布屏障”可以在切除术后或与甘露醇等渗透药物联合给药后绕过。对于这些载体化的方法(如RIT和PRRT)，成功的关键主要取决于药理学-表型三联体:靶的特异性存在、靶的表达水平和对靶的药理学接近。今天，胶质母细胞瘤表型知识的增加已经允许识别各种有趣的靶点，如RIT抗原和PRRT受体。RIT和PRRT在胶质母细胞瘤治疗中的可行性已经得到很好的证实，并且一开始临床试验的结果似乎对众所周知的靶点(例如，tenascin、EGFR或神经激肽受体)有希望。钙粘蛋白、整合素或趋化因子受体等新靶点似乎在临床前和早期临床试验中取得了良好的结果。PRRT是一种不断发展的方法，特别是通过容易地生产载体[良好生产规范(GMP)合规性自动合成]，但存在使用肽剂量时直接产生药理学不良事件的风险。从一般的角度来看，推断这些初步但有希望的结果似乎还为时过早，这些结果需要临床证实，以评估这些方法的相关性，以及一个(或几个)目标是否在治疗益处方面突出。

　　手术给药途径也是优化胶质母细胞瘤管理的一个关键因素。如果使用传统的静脉注射途径，放射治疗药物进入肿瘤的途径是通过血脑屏障；然而，其他给药途径也是可能的。瘤内或切除肿瘤腔内注射(通过a-cath系统端口、Rickham或Ommaya贮库)是胶质母细胞瘤治疗中常用的方法，并显示出对患者预后的一些益处。这种瘤内给药方式也可以根据注射量、输注速率或正背压进行调节。注射过程中使用的正背压被称为对流增强输送(ced)，是一种有前途的方法，可确保放射性药物化合物在导管植入和注射过程中增加间隙扩散实际的辐射特征的扩散和均匀性的增加。对于非工厂化的方法(例如，被动方法中的裸纳米粒子)，限制在于需要手术进入的局部注射的可行性。当神经外科手术允许注射时，并且如果体循环中没有渗漏并且细胞外基质中的扩散有限，则照射可以被认为是“经典的”近距离放射治疗。为了规避被动方法的泄漏和扩散风险，功能化纳米粒子(例如，主动方法)具有将放射性更好地限制在肿瘤内部或切除的肿瘤腔内的优点。

　　核医学的局限性之一是由于健康组织的辐射而可能导致不良事件。对健康组织和肿瘤组织之间放射生物学差异机制的认识的增加与核医学治疗的较新进展有关，并证明了分馏法在增加肿瘤放射总剂量和减少副作用。

　　结论

　　胶质母细胞瘤是成人较常见的原发性脑肿瘤，通常与致命后果有关。尽管较近取得了进展，但患者的存活率仍然很低，标准治疗是基于减瘤手术、放疗和化疗。核医学目前的进展为胶质母细胞瘤治疗提供了许多强有力的工具，与病理学分子知识相关的生物技术的发展和创新放射性核素的开发为该领域开辟了新的临床机会。自从放射性化合物的一开始治疗性注射以来，核医学应用一直在不断发展，并且在胶质母细胞瘤治疗领域仍需要探索新的靶点，如肿瘤微环境免疫检查点控制剂(例如CTLA4或PD1/PDL1靶点。在许多临床和临床前试验中，化疗和核医学治疗的组合通过两种方式的叠加效应或通过化疗给药的放射增敏的协同效应显示出临床结果的好转。许多临床试验证明了核医学方法的合适性和顺利性，但这些仅在一期或二期临床试验中进行了评估。这些结果需要加强，三阶段试验是必要的，以确认核医学在胶质母细胞瘤治疗库中的新兴地位。