胶质瘤乏氧微环境与放化疗敏感性

　　胶质瘤乏氧微环境与放化疗敏感性，正常组织氧张力低于生理需求时导致缺氧适应性反应，该生理学反应有助于细胞损伤的修复。众多实体瘤中，胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是血管化程度较高的恶性肿瘤，血管网结构异常导致肿瘤血供紊乱，随之形成肿瘤乏氧微环境。缺氧被认为是肿瘤血管生成的主要驱动力，与胶质瘤侵袭性和放化疗敏感性密切相关，阐明肿瘤乏氧微环境调节的细胞通路是创新胶质瘤治疗方法、提高放化疗敏感性的关键。缺氧诱导因子（hypoxia inducible factors，HIFs）是乏氧微环境中肿瘤血管生成的关键因子，HIF-1和HIF-2作为转录调控因子，具有特有的靶基因，而HIF-3的靶基因尚不明确。

　　HIF-1调控缺氧的急性适应性反应，而HIF-2和HIF-3在慢性缺氧时表达上调；HIF-1表达水平下降时，HIF-2和HIF-3表达升高，内皮细胞慢性缺氧可诱导HIF-1向HIF-2和HIF-3信号转换。HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异二聚体转录子，其活性主要依赖于HIF-1α的表达水平。研究表明GBM细胞放射处理后HIF-1α反义转录上调，而HIF-1α主要通过调节Bax、Bcl-2和caspase-7表达来增强GBM细胞放射抵抗性。

　　基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase，MMP-2）能够降解多种细胞外基质，并诱导血管生成，进而促进肿瘤侵袭和转移。近期研究表明杜仲中的总黄酮能够控制GBM细胞的增殖、迁移和侵袭，而放疗联合杜仲明显增强了放疗所致的细胞凋亡，其机制为杜仲控制了HIF-1α/MMP-2的表达，从而增强了GBM细胞的放射敏感性。

　　Tang等采用HIF-1α基因敲除U251细胞株研究TMZ化疗敏感性时发现，HIF-1α基因表达下调增强了TMZ的细胞增殖、侵袭/迁移控制及凋亡诱导和促分化效应，从而增强了U251细胞对TMZ的敏感性。分子机制分析证实TMZ能上调6-氧-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine DNA-methyl transferase，MGMT)和Notch1通路的基因表达，而这种基因表达上调效应可因HIF-1α基因敲除而消失。另有研究显示缺氧环境下Notch1信号通路激活增强HIF-1的转录活性，而HIF-1α敲除降低Notch1通路激活诱导的糖酵解，说明Notch1通路和HIF协同调节糖酵解信号通路，进而影响肿瘤细胞干性和治疗敏感性。