胶质瘤乏氧微环境与放化疗敏感性

　　胶质瘤乏氧微环境与放化疗敏感性，正常组织氧张力低于生理需求时导致缺氧适应性反应，该生理学反应有助于细胞损伤的修复。众多实体瘤中，胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是血管化程度最高的恶性肿瘤，血管网结构异常导致肿瘤血供紊乱，随之形成肿瘤乏氧微环境。缺氧被认为是肿瘤血管生成的主要驱动力，与胶质瘤侵袭性和放化疗敏感性密切相关，阐明肿瘤乏氧微环境调节的细胞通路是创新胶质瘤治疗方法、提高放化疗敏感性的关键。缺氧诱导因子（hypoxia inducible factors，HIFs）是乏氧微环境中肿瘤血管生成的关键因子，HIF-1和HIF-2作为转录调控因子，具有特有的靶基因，而HIF-3的靶基因尚不明确。

　　HIF-1调控缺氧的急性适应性反应，而HIF-2和HIF-3在慢性缺氧时表达上调；HIF-1表达水平下降时，HIF-2和HIF-3表达升高，内皮细胞慢性缺氧可诱导HIF-1向HIF-2和HIF-3信号转换。HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异二聚体转录子，其活性主要依赖于HIF-1α的表达水平。研究表明GBM细胞放射处理后HIF-1α反义转录上调，而HIF-1α主要通过调节Bax、Bcl-2和caspase-7表达来增强GBM细胞放射抵抗性。

　　鉴于HIF-1α在胶质瘤放化疗抵抗中的重要性，靶向HIF-1α的治疗成为胶质瘤治疗的一种策略。HIF-1α抑制剂（Vitexin）联合高压氧明显增强鼠胶质瘤模型的放射治疗敏感性，其机制可能与降低谷胱苷肽生成，抑制HIF-1α及其下游基因（VGEF、GLUT-1、GLUT-3）表达，最终导致胶质瘤细胞抗氧化能力下降相关。

　　基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase，MMP-2）能够降解多种细胞外基质，并诱导血管生成，进而促进肿瘤侵袭和转移。近期研究表明杜仲中的总黄酮能够抑制GBM细胞的增殖、迁移和侵袭，而放疗联合杜仲明显增强了放疗所致的细胞凋亡，其机制为杜仲抑制了HIF-1α/MMP-2的表达，从而增强了GBM细胞的放射敏感性。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是GBM的首选化疗药物，克服TMZ的耐药性是近年来研究的热点。

　　Tang等采用HIF-1α基因敲除U251细胞株研究TMZ化疗敏感性时发现，HIF-1α基因表达下调增强了TMZ的细胞增殖、侵袭/迁移抑制及凋亡诱导和促分化效应，从而增强了U251细胞对TMZ的敏感性。分子机制分析证实TMZ能显著上调6-氧-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine DNA-methyl transferase，MGMT)和Notch1通路的基因表达，而这种基因表达上调效应可因HIF-1α基因敲除而消失。另有研究显示缺氧环境下Notch1信号通路激活显著增强HIF-1的转录活性，而HIF-1α敲除显著降低Notch1通路激活诱导的糖酵解，说明Notch1通路和HIF协同调节糖酵解信号通路，进而影响肿瘤细胞干性和治疗敏感性。

　　Bazzoni等证实TMZ的耐药性与Notch1上调有关，而Notch作为信号调节通路中心，与HIF-1α、PI3K/AKT、NF-κB、STAT3和Wnt/β-catenin等通路均存在关联，这些通路联合参与肿瘤细胞的分化、增殖和存活。Luo等鼠体内外研究发现HIF-1α经RNA干扰沉默后异位移植胶质瘤放疗效果明显增强，放疗敏感性增加与Cdc2、cyclinB1和Bcl-2基因表达调控相关，提示HIF-1α基因沉默联合放疗通过细胞周期和凋亡相关信号通路调节增强了胶质瘤放疗疗效。因此，HIF-1α表达水平与胶质瘤放化疗敏感性密切相关，HIF-1α通路可作为调节胶质瘤放化疗敏感性的有效靶点。