胶质瘤中GOLPH3的作用和机制。

　　根据国内外学者对GOLPH3在胶质瘤中的作用，GOLPH3作为一种新型致癌基因，具有促进胶质瘤细胞增殖、入侵、转移和控制其凋亡的作用。

　　GOLPH3促进胶质瘤细胞增殖。

　　1通过蛋白质激酶D(PKD)2-GOLPH3-蛋白质激酶B(PKB)信号通路。

　　PKD家族属于钙调素依赖蛋白激酶超家族，其中PKD2是较重要的成员之一。在生理功能方面，PKD参与高尔基体、细胞质和细胞膜之间囊泡的运输过程，调节囊泡分泌的浓度和结构。在许多类型的癌症中，PKD2可以促进肿瘤的发生，但如何调节癌细胞的生长尚未得到证实。Zhou用小干扰RNA沉默PKD2或GOLPH3，发现两者都不同程度地控制了胶质瘤细胞的生长，而PKD2或GOLPH3的过度表达可以促进胶质瘤细胞的生长。GOLPH3降低了PKD2沉默细胞的水平，但增加了PKD2过度表达的细胞。同时，PKD2的沉默或过度表达并不影响GOLPH3的MRNA表达水平，因此认为PKD2可以在蛋白质水平上调节GOLPH3的蛋白质表达。同时，PKD2和GOLPH3的沉默可以降低磷酸化PKB的表达，过度表达可以提高磷酸化PKB的表达，但GOLPH3表达的变化只能调节磷酸化PKB，不影响PKD2的表达。结果表明，PKD2可能位于GOLPH3的上游，PKB位于GOLPH3的下游。PKB作为生长因子受体酪氨酸激酶-磷脂酰肌醇3-激酶的重要下游效应器，其磷酸化活性的变化将影响细胞的生长和增殖。因此，GOLPH3通过调节PKD2-GOLPH3-PKB来促进肿瘤的生长和增殖。

　　2蛋白糖基化水平通过调节表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactor，eGFR)。

　　研究表明，蛋白质糖基化在癌症中起着重要作用，其变化是各种癌症的标志。同时，蛋白质糖基化不仅与肿瘤的形成有关，还与免疫识别、细胞生长、粘附和攻击密切相关。EGFR是位于MTOR信号通路上游的具有酪氨酸蛋白激酶活性的膜表面受体，其中糖基化对EGFR的结构和功能具有重要意义。糖基化修饰可以减少细胞对EGFR的内吞作用，延长其与表皮生长因子等配体的结合时间，从而扩大生物效应。GOLPH3的高表可以改变EGFR的内吞和循环，改变其蛋白质糖基化。罗国强在降低GOLPH3表达后发现，EGFR的糖基化水平下降，细胞总蛋白的EGFR和EGFR下游PKB蛋白水平没有明显差异，但功能活性磷酸化EGFR和PKB蛋白质量下降，细胞增殖也受到控制。因此，GOLPH3的降低改变了EGFR蛋白的糖基化，减少了细胞膜上与相应配体结合的数量，减弱了转导信号，降低了一系列生物效应。因此，GOLPH3的高表现可以通过提高EGFR蛋白的糖基化水平来促进细胞增殖。

　　3结合蛋白酶介导EGFR内吞循环，控制Rab鸟苷三磷酸(Guanosinetriphosphate，GTP)。

　　RabGTP结合蛋白酶属于Ras超家族中较大的亚族，是一种属于小G蛋白的单体GTP酶，Rab蛋白及其效应分子共同调节细胞内吞循环。小GTP酶Rab5是EGFR内吞和降解所需的蛋白质。EGFR激活后，Rab5从与鸟苷二磷酸结合的非活性形式转变为活性形式，刺激EGFR沿内吞进入早期内涵体，然后在溶酶体的介导下降解EGFR。刘关政的研究发现，GOLPH3下调后的免疫荧光检测显示，EGFR在核周聚集量增加，细胞膜上的EGFR明显减少，说明GOLPH3下调可以促进EGFR的内吞。同时，在表皮生长因子的刺激下，GOLPH3的下调促进了Rab5的激活。Rab5可能是GOLPH3的下游分子。Zhou等发现，将siGOLPH3转移到胶质瘤细胞中，EGFR的内吞作用增强，但Rab5的降低可以抵消GOLPH3降低引起的EGFR表达水平的降低。因此，GOLPH3可以通过控制Rab5介导的EGFR内吞，扩大其信号通路效应，激活下游磷脂酰肌醇3激酶-PKB-mTOR信号通路，促进细胞生长。

　　4通过wnt/胞内β联蛋白(β-catenin)信号通道。

　　Wnt基因编码是一种富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。Wnt信号路径可导致β-catenin积累，β-catenin是一种多功能蛋白质，在细胞连接处与钙粘素相互作用，参与粘合带的形成，而游离β-catenin可进入细胞核，调节基因表达。Wnt/β-catenin信号在动物发育中起着重要作用。它调节细胞的形态变化、增殖、转移、粘附和组织塑形，异常表达会导致肿瘤的形成。张萌发现，降低GOLPH3可以降低Wnt2蛋白的表达水平，降低Wnt2蛋白可以降低其下游β-catenin的表达，但不影响GOLPH3蛋白的表达，从而控制胶质瘤细胞的增殖。郭堂军发现，降低GOLPH3可以控制β-catenin的入核，对β-catenin的总量没有影响，说明GOLPH3可以通过促进β-catenin的入核来调节EGFR等基因的表达，从而促进细胞增殖。因此，GOLPH3可以通过提高Wnt/β-catenin信号通路来促进β-catenin的入核，从而调节胶质瘤细胞的增殖。

　　OLPH3促进胶质瘤细胞的入侵和转移。

　　通过GOLPH3-mTOR-Y盒结合蛋白质1(Y-boxbindingprotein1，YB1)。

　　MTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过整合磷脂酰肌醇3-激酶/PKB信号调节细胞生长、代谢、增殖、凋亡和血管生成，也是胶质母细胞瘤较常见的信号转移方式之一。除磷脂酰肌醇3-激酶和PKB外，MTOR上游的关键信号分子还包括GOLPH3。YB1是MTOR靶基因之一，具有促进细胞转移和入侵的能力。YB1是进化保守的冷休克结构领域DNA/RNA与家族成员相结合。冷休克结构蛋白在细菌和哺乳动物中广泛表达，并参与DNA修复等基因调节过程，信使RNA转录、剪切、翻译和稳定。上皮间质转化是上皮细胞失去较性，细胞接触骨架完整性的过程，从而转移癌细胞。YB1可以促进癌细胞的上皮间质转化，在肿瘤转移和入侵中发挥关键作用。

　　研究发现，GOLPH3和YB1的蛋白质水平均在人脑胶质瘤组织中上升，而GOLPH3的下降可以控制胶质瘤细胞的转移和入侵。同时，GOLPH3的降低导致YB1水平和MTOR活性的降低，这是神经胶质瘤细胞转移和入侵所必需的；相反，GOLPH3在表达后增加了YB1水平和MTOR活性。YB1降低或使用MTOR腺苷三磷酸位点控制剂处理细胞，可以控制细胞的转移和入侵，类似于降低GOLPH3。因此，GOLPH3通过MTOR-YB1促进胶质瘤细胞的转移和入侵，表明GOLPH3-MTOR-YB1可能是胶质瘤治疗的新目标。

　　通过GOLPH3-锌指转录因子(Snail)-YB1。

　　肿瘤细胞的入侵和转移通常由基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)2介导，Behin等指出MMP2是Snail的靶基因之一。作为锌指蛋白家族的一员，Snail，