胶质瘤干细胞经验证潜在的GSCs表面标志物

1CD9

　　是四次跨膜蛋白家族的一种细胞表面糖蛋白，在肿瘤细胞侵袭、凋亡和化疗抵抗中起重要作用，并且具有抵抗胶质瘤细胞增殖的效应。这种效应与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）信号通路有关，具体机制可能为控制PI3K/Akt的磷酸化和MAPK/Erk的活化。CD9还可影响EGFR配体结合活化的转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-α的膜结合形式和可与肝素结合的EGF样生长因子，如此可能导致人恶性胶质瘤的增殖。此外，与正常脑组织相比，CD9在GBM中升高。

　　Podergajs等研究发现CD9涉及GSCs生存率、侵袭性、化疗抵抗、凋亡、自我更新和干性的调节，同时确认了CD9对GSCs恶性程度的作用，即高表达与低生存率直接相关。GSCs中CD9表达水平较高，然而其神经干细胞神经球中表达量甚少，因此，CD9被认为是一种新晋的选择性GSCs标志物，可作为治疗靶点。

2L1细胞粘附分子（L1 cell adhesion molecule，L1CAM）

　　是免疫球蛋白超家族成员，包括一个较大的细胞外部分，即含有6个Ig样和5个纤维连接蛋白重复Ⅲ区，通过一个单独的跨膜序列连接到胞内区。其与纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor receptor，FGFR）的相互作用在胶质瘤细胞的增殖和迁移中起到关键作用。L1CAM在GSCs的水平高于正常神经祖细胞及非干细胞肿瘤细胞，可通过与整合素受体连接增强胶质瘤细胞迁移和侵袭性。此外，GBM细胞TGF-β1依赖的L1CAM表达上调可引起caspase-8水平的下调和凋亡抵抗，说明L1CAM是提高GBM疗效的潜在靶点。

　　L1CAM控制剂通过RNA干扰或抗体介导的阻滞降低体外肿瘤细胞的增殖和迁移并增加肿瘤细胞的化疗敏感性。患有肿瘤的小鼠可使用L1CAM抗体治疗从而减少肿瘤的扩散。因此，L1CAM在肿瘤生成和作为抗癌治疗靶点上都有重要意义。

3CD44

　　一种细胞粘附分子，透明质酸的主要跨膜表面受体，已被确认为一个典型的肿瘤干细胞表面标志物，标准的分子构成包括10个外显子和透明质酸区、多变叠连区、跨膜序列、细胞间骨架信号域4个主要区域，正常组织和肿瘤中均有表达，与胶质瘤的侵袭性生长和预后不良有关。CD44可上调Erk和Art水平从而促进GBM的进展。此外，CD44+肿瘤细胞在高级别星型胶质瘤中的比例和密度高于低级别胶质瘤，其表达水平与胶质瘤的组织病理学级别有关，抗CD44单抗可控制GBM细胞的迁移，因此，CD44可作为GBM的潜在治疗靶点。

4CD90

　　也称为胸腺细胞分化抗原-1，是一种细胞粘附分子，是较小的免疫球蛋白超家族成员，在炎症、创伤愈合、细胞粘附、神经生长和干细胞分化中起到重要作用。研究发现，未分化的GBM干细胞样神经球细胞系引入分化的细胞系后，分化的GBM中CD90的表达严重下调，同时损失了形成神经球的干细胞样特性，因此，CD90+细胞在肿瘤干细胞中起到调节肿瘤细胞增殖和自我更新上具有高度潜力，表达于高级别胶质瘤中。这反映CD90可能作为高级别胶质瘤特定的表面标志物。此外，CD90+细胞相比于CD90-细胞具有更强的致瘤性，原发高级别胶质瘤CD90+/CD133+和CD90+/CD133-两组神经球形成能力明显高于CD90-/CD133-组。因此，CD90作为一个候选的标志物也可作为一个潜在的针对肿瘤干细胞的治疗靶点。

5A2B5

　　被认为是神经祖细胞的标志物，故可用来标记胶质祖细胞。Tchoghandjian等从3个GBM样本中分离出表达A2B5的细胞并移入裸鼠，这些细胞可产生密集的、高度浸润性的肿瘤；进一步从11个GBM样本中分离A2B5+细胞，这些细胞显示出不对称分裂、神经球样、具有自我更新能力、多能性的特性。流式细胞仪分类显示，A2B5+/CD133+和A2B5+/CD133-细胞群体现出高度的增殖能力、潜在产生神经球、裸鼠中产生肿瘤的现象。这些实验均表明A2B5+细胞对于GBM的维持和起源至关重要，而且A2B5+细胞可潜在分裂、分化、迁移成少突胶质细胞瘤和Ⅰ型、Ⅱ型星型胶质瘤。与A2B5+细胞表现相反，A2B5-细胞在异种移植后并不能产生神经球和肿瘤。由此来看，A2B5可作为GSCs的标志物并可作为治疗的靶点。

6CD15

　　一种细胞表面聚糖，可表达于神经干/祖细胞，CD15在多种正常组织和包括胶质瘤的不同类型肿瘤中都有表达，此外，CD15+胶质瘤细胞移植入鼠脑可产生新的肿瘤显示CD15是髓质母细胞瘤的肿瘤干细胞标志物。相似的是，Mao等将CD15+、CD15-细胞分别植入裸鼠脑内，结果CD15+组全部形成肿瘤，而CD15-组均无肿瘤形成。CD15+细胞显示出相对于CD15-细胞至少100倍的致瘤性、自我更新能力及多向分化潜能。CD15存在贯穿中枢神经系统的主要发展阶段，其相对丰度与神经干/祖细胞的数量密切相关。为此，CD15临床治疗中可用于作为靶点。

7整合素α6

　　也称为ITGA6，一种跨膜糖蛋白粘附受体，也是一种单通道Ⅰ型膜蛋白，可与整合素β1和整合素β4形成功能性异二聚体，与整合素β1起到层粘连蛋白受体的作用，此外还可增强肿瘤细胞的侵袭、迁移、自我更新和体外生长，并可通过PI3K/Akt和MEK/Erk信号通路增强肿瘤细胞的放疗抵抗，GSCsErk水平下调降低整合素α6的表达。整合素α6高度表达于多种干细胞中，在GSCs细胞表面表达丰富，被当作GBM干细胞中与增殖、自我更新和肿瘤形成相关的标志物。

8ABCG2

　　也称作乳腺癌耐药蛋白，是一种ATP结合盒G亚群的半转运体，过度表达在肿瘤耐药上起到重要作用。Jin等证实ABCG2+细胞存在于不同级别的胶质瘤、神经干细胞、GSCs中，且其表达水平与胶质瘤的病理分级呈正相关。ABCG2主要在膜中表达，部分在细胞浆中表达。同时，ABCG2可很好地驱动胶质瘤细胞中干细胞标志物的表达和自我更新，因此作为一种胶质瘤干性的潜在调节物，这种效应依赖于Notch通路。ABCG2+细胞可形成初级和次级神经球，也能进一步分化为其它细胞系，Notch通路可与ABCG2共表达，后者也被当作是Notch直接作用的靶点，Akt也在血脑屏障中调节ABCG2活性，因此可通过控制Akt使化疗药物更易进入脑内。