针对胶质瘤干细胞微环境免疫控制的治疗策略

　　针对胶质瘤干细胞微环境免疫控制的治疗策略，通过增强肿瘤特异性抗原表达促进抗肿瘤免疫反应以达到治疗效果的研究一直备受关注。晚近研究显示，肿瘤干细胞免疫微环境中存在一种控制免疫反应的机制，干扰免疫系统的监视作用，免疫检查点在免疫控制的肿瘤干细胞微环境中发挥关键作用，对这些免疫检查点进行干预已成为肿瘤免疫治疗的重要靶点，其中细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和细胞程序性死亡蛋白1（PD1）是重要治疗靶点。CTLA-4亦称为CD152，是T细胞负性调节因子，与T细胞具有高度亲和性，从而导致其耗尽并控制其活化。

　　PD1表达于各种免疫细胞中，如活化的T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞。多项研究显示，各种恶性肿瘤组织中均可检测到呈高表达的PD1及配体PDL1，与T细胞耗尽相关，二者相互作用可明显控制活化的T细胞分泌IFN-γ并使T细胞无功能化。CTLA-4控制抗肿瘤免疫反应的作用已被阐明，表明抗CTLA-4治疗可以解除T细胞的控制作用，从而支持抗肿瘤免疫反应。外周淋巴细胞CTLA-4表达水平下调可以好转胶质瘤患者预后。

　　胶质瘤进展期患者调节性T细胞（Treg）中的PD1表达上调，胶质瘤微环境中浸润的淋巴细胞中PD1表达亦上调，PD1轴在肿瘤进展和免疫逃逸过程中发挥关键促进作用。因此，在包括胶质瘤在内的恶性肿瘤中，阻断PD1信号转导通路可能是挽救免疫控制并维持抗肿瘤免疫反应的合适方法。针对胶质母细胞瘤微环境中免疫控制的研究一直是神经肿瘤学的热点。

　　胶质瘤中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和小胶质细胞对肿瘤有明显促进作用，这两种细胞功能严重依赖集落刺激因子1受体（CSF1R），阻断CSF1R，无论是在胶质瘤动物模型中还是胶质瘤患者中均显示出较好的疗效。M2型TAMs在肿瘤微环境中可促进胶质瘤进展，当以CSF1R控制剂为靶点时，TAMs可切换为抗肿瘤作用的M1型。PLX3397是一种可透过血-脑屏障的CSF1R控制剂，可减少TAMs和小胶质细胞在肿瘤微环境中的募集。

　　另一种CSF1R控制剂BLZ945，可控制肿瘤进程并提高肿瘤模型中荷瘤动物的存活率，经BLZ945治疗后，M2型TAMs标志物表达水平减少，促肿瘤能力受到控制。虽然控制CSF1R提供了一种具有前景的治疗策略，但有研究显示，PI3K、胰岛素样生长因子-1及其受体（IGF-1/IGF-1R）信号转导通路激活可能对GSF1R控制剂耐药，因此，联合应用GSF1R控制剂与PI3K、IGF1R控制剂可延长胶质瘤患者总生存期。

　　尽管在胶质瘤免疫治疗中各种免疫检查点的研究一直受到高度关注，但PD1和CTLA-4始终是较多被研究的分子，并经临床试验证实其对胶质瘤的作用切实合适。目前业已取得临床进展的免疫治疗药物，以抗PD1抗体Nivolumab较受关注，但其在胶质瘤治疗中的疗效有限，联合应用免疫检查点控制剂与标准治疗方案可以在程度上提高部分胶质瘤患者的生存期，好转预后，减少药物不良反应。此外，我们课题组的前期研究也显示，TAMs可被胶质瘤干细胞诱导并且发生恶性转化，成为胶质瘤干细胞组织重构进程中的重要组成部分，此类恶性转化的免疫细胞亦构成胶质母细胞瘤高度异质性的细胞学基础。