2021年PD-1/PD-L1在胶质瘤研究进展

　　脑胶质瘤是一种常见的原发性脑肿瘤。虽然随着治疗手段和药物的不断改进，恶性胶质瘤的预后仍不容乐观。初次诊断为胶质母细胞瘤的患者，即使采用标准化的替莫唑胺化疗联合放疗，平均存活时间为15~20个月。为此，寻找治疗神经胶质瘤的新方法成为研究热点。

　　细胞性死亡受体-1(programmeddeath1,PD-1)与其配体程序死亡受体1配体-1(programmeddeathligand1，PD-L1)和程序死亡受体1配体-2(programmeddeathligand2,PD-L2)属于分化群28(clusterofdifferentiation，CD28)和B7家族，在T细胞功能抑制与衰竭过程中起重要作用。

　　正因为有了这种机制，肿瘤细胞过度表达PD-L1，使肿瘤细胞具备了免疫逃逸的功能，从而在体内无限增殖。PD-1及PD-L1的提出，为肿瘤治疗提供了新的思路，现就PD-1/PDL1的最新研究进展作一综述。

　　PD-1/PD-L1的结构和表达。

　　PD-1是由PDCD1基因编码的288个氨基酸大小的细胞膜表面分子，具有负性调节免疫应答功能。PD-L1是一种40-kDa大小的跨膜蛋白，由人CD274基因编码，其作用是在肿瘤组织中发挥作用.妊娠过程.同种异体移植组织和自身免疫疾病抑制免疫系统的功能。受T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)信号或细胞因子刺激时，PD-1可在胸腺发育的T细胞表面或某些外周造血细胞表面发现。

　　PD-1在胸腺细胞表面表达CD4-CD8-，也可诱导性表达于CD4+T细胞和CD8+T细胞.B细胞.单核细胞.天然杀伤细胞及树突细胞。PD-L1在抗原提呈细胞(antigenpresentingcell,APC).激活的T细胞.激活的B细胞.巨噬细胞.心肌内皮细胞.胸腺皮质上皮细胞和胎盘滋养层细胞。PD-L1在多种人体肿瘤组织中均有表达，其表达水平高于正常组织PD-L1。

　　PD-1/PD-L1的作用机理。

　　PD-1是在受到炎症信号刺激的T细胞诱导产生的，并限制了以感染和肿瘤为主的多种外周组织中的T细胞的功能，从而限制了免疫反应的放大和持续时间，从而避免了对正常组织的损害。PD-1与PD-L1结合后，可抑制T细胞受体信号转导，降低抗凋亡分子及促炎因子的表达。PD-1与配体的结合可以影响细胞周期；通过提高P15基因的表达水平、抑制S期激酶相关蛋白基因(S-phasekinase-associatedprotein2gene)，SKP2)阻止细胞周期通过G1期的转录。

　　持续表达的T细胞PD-1也可引起T细胞耗竭。消耗性CD8+T细胞失去分泌溶质分子(如：穿孔素)和促炎细胞因子(如：白介素-2，γ干扰素，肿瘤坏死因子等)的作用。这种机制可以使肿瘤细胞逃过机体免疫杀死，使肿瘤细胞在体内无限增殖。

　　PD-1/PD-L1在胶质瘤中表达的研究。

　　WeiBo等研究了胶质瘤患者外周血PD-1及CD8+T细胞表面PD-1的表达。胶质瘤患者外周血CD4+、CD8+T细胞表面PD-1表达水平均高于正常人和正常人(P<0.001)，而正常对照组则显著升高(P<0.001)；星形细胞瘤不同病理类型PD-1表达水平不同，星形细胞瘤患者外周血CD4+T细胞PD-1表达显著高于少突胶质细胞瘤.室管膜瘤.毛细胞星形细胞瘤，结果显示，胶质母细胞瘤外周血CD4+、CD8+T细胞表面PD-1表达水平增加最明显。

　　结果表明，外周血CD4+和CD8+T细胞表面PD-1表达水平与其预后密切相关，但目前尚无相关研究。Berghoff等对135例胶质母细胞瘤患者进行免疫组化检测(PD-1.L1)中表达PD-1.PD-L1,117例首次切除，18例局部复发。结论PD-L1在117例新诊断的胶质瘤中表达PD-L1蛋白103例，其中表达88%;34例表达PD-1,34/117只表达于肿瘤内淋巴细胞的侵润性。29.1%)；在18个局部复发的胶质瘤母细胞瘤中，13例患者(72.2%)表达PDL1(72.2%)；但不幸的是，存活分析结果表明PD-L1是否表达与表达水平之间的关系，与患者的预后无关。

　　针对肿瘤PD-1/PD-L1的免疫治疗。

　　以C57BL/6小鼠构建GL261胶质瘤动物模型，再随机分为4组：①对照组；②立体定向放射治疗组；③抗PD-1抗体组；④立体定向放疗联合抗PD-1抗体组；生存分析结果示：对照组中位生存期为25d，抗病PD-1抗体组中位生存期为27d，立体定向放疗组中位存活28d，立体定向放疗+抗PD-1抗体组的平均生存期为53d(其中15%~40%的小鼠生存期>90d)；立体定向放疗+抗PD-1抗体组比其它组生存时间更长(P<0.05)。

　　2014欧洲神经肿瘤学会年会上，Amy等发现，miR-138(microRNA-138)可以靶向抑制PD-1mRNA(messengerRNA)的表达；在神经胶质瘤模型中，结果表明，以纳米微粒作为载体向肿瘤组织输送miR-138，可明显延长小鼠的生存期(P<0.05)。