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2021年PD-1/PD-L1在胶质瘤研究进展

编辑:INC|发布时间:2021-11-08 15:48

  脑胶质瘤是一种常见的原发性脑肿瘤。虽然随着治疗手段和药物的不断改进,恶性胶质瘤的预后仍不容乐观。初次诊断为胶质母细胞瘤的患者,即使采用标准化的替莫唑胺化疗联合放疗,平均存活时间为15~20个月。为此,寻找治疗神经胶质瘤的新方法成为研究热点。

脑胶质瘤

  细胞性死亡受体-1(programmeddeath1,PD-1)与其配体程序死亡受体1配体-1(programmeddeathligand1,PD-L1)和程序死亡受体1配体-2(programmeddeathligand2,PD-L2)属于分化群28(clusterofdifferentiation,CD28)和B7家族,在T细胞功能抑制与衰竭过程中起重要作用。

  正因为有了这种机制,肿瘤细胞过度表达PD-L1,使肿瘤细胞具备了免疫逃逸的功能,从而在体内无限增殖。PD-1及PD-L1的提出,为肿瘤治疗提供了新的思路,现就PD-1/PDL1的最新研究进展作一综述。

  PD-1/PD-L1的结构和表达。

  PD-1是由PDCD1基因编码的288个氨基酸大小的细胞膜表面分子,具有负性调节免疫应答功能。PD-L1是一种40-kDa大小的跨膜蛋白,由人CD274基因编码,其作用是在肿瘤组织中发挥作用.妊娠过程.同种异体移植组织和自身免疫疾病抑制免疫系统的功能。受T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)信号或细胞因子刺激时,PD-1可在胸腺发育的T细胞表面或某些外周造血细胞表面发现。

  PD-1在胸腺细胞表面表达CD4-CD8-,也可诱导性表达于CD4+T细胞和CD8+T细胞.B细胞.单核细胞.天然杀伤细胞及树突细胞。PD-L1在抗原提呈细胞(antigenpresentingcell,APC).激活的T细胞.激活的B细胞.巨噬细胞.心肌内皮细胞.胸腺皮质上皮细胞和胎盘滋养层细胞。PD-L1在多种人体肿瘤组织中均有表达,其表达水平高于正常组织PD-L1。

  PD-1/PD-L1的作用机理。

  PD-1是在受到炎症信号刺激的T细胞诱导产生的,并限制了以感染和肿瘤为主的多种外周组织中的T细胞的功能,从而限制了免疫反应的放大和持续时间,从而避免了对正常组织的损害。PD-1与PD-L1结合后,可抑制T细胞受体信号转导,降低抗凋亡分子及促炎因子的表达。PD-1与配体的结合可以影响细胞周期;通过提高P15基因的表达水平、抑制S期激酶相关蛋白基因(S-phasekinase-associatedprotein2gene),SKP2)阻止细胞周期通过G1期的转录。

  持续表达的T细胞PD-1也可引起T细胞耗竭。消耗性CD8+T细胞失去分泌溶质分子(如:穿孔素)和促炎细胞因子(如:白介素-2,γ干扰素,肿瘤坏死因子等)的作用。这种机制可以使肿瘤细胞逃过机体免疫杀死,使肿瘤细胞在体内无限增殖。

  PD-1/PD-L1在胶质瘤中表达的研究。

  WeiBo等研究了胶质瘤患者外周血PD-1及CD8+T细胞表面PD-1的表达。胶质瘤患者外周血CD4+、CD8+T细胞表面PD-1表达水平均高于正常人和正常人(P<0.001),而正常对照组则显著升高(P<0.001);星形细胞瘤不同病理类型PD-1表达水平不同,星形细胞瘤患者外周血CD4+T细胞PD-1表达显著高于少突胶质细胞瘤.室管膜瘤.毛细胞星形细胞瘤,结果显示,胶质母细胞瘤外周血CD4+、CD8+T细胞表面PD-1表达水平增加最明显。

  结果表明,外周血CD4+和CD8+T细胞表面PD-1表达水平与其预后密切相关,但目前尚无相关研究。Berghoff等对135例胶质母细胞瘤患者进行免疫组化检测(PD-1.L1)中表达PD-1.PD-L1,117例首次切除,18例局部复发。结论PD-L1在117例新诊断的胶质瘤中表达PD-L1蛋白103例,其中表达88%;34例表达PD-1,34/117只表达于肿瘤内淋巴细胞的侵润性。29.1%);在18个局部复发的胶质瘤母细胞瘤中,13例患者(72.2%)表达PDL1(72.2%);但不幸的是,存活分析结果表明PD-L1是否表达与表达水平之间的关系,与患者的预后无关。

  针对肿瘤PD-1/PD-L1的免疫治疗。

  以C57BL/6小鼠构建GL261胶质瘤动物模型,再随机分为4组:①对照组;②立体定向放射治疗组;③抗PD-1抗体组;④立体定向放疗联合抗PD-1抗体组;生存分析结果示:对照组中位生存期为25d,抗病PD-1抗体组中位生存期为27d,立体定向放疗组中位存活28d,立体定向放疗+抗PD-1抗体组的平均生存期为53d(其中15%~40%的小鼠生存期>90d);立体定向放疗+抗PD-1抗体组比其它组生存时间更长(P<0.05)。

  2014欧洲神经肿瘤学会年会上,Amy等发现,miR-138(microRNA-138)可以靶向抑制PD-1mRNA(messengerRNA)的表达;在神经胶质瘤模型中,结果表明,以纳米微粒作为载体向肿瘤组织输送miR-138,可明显延长小鼠的生存期(P<0.05)。

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