术后辅助治疗——成人新诊断高危低级别胶质瘤术后治疗

　　术后辅助治疗——成人新诊断高危低级别胶质瘤术后治疗，不同于胶质母细胞瘤的标准治疗方案是手术、术后同步放化疗和辅助替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化疗。对于高危WHOⅡ级胶质瘤，目前术后较佳治疗方式暂无定论。根据2020年3版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，高危LGG的治疗方式可选择术后放疗+PCV方案（丙卡巴肼、洛莫斯汀和长春新碱）、术后放疗+辅助TMZ化疗、术后同步放化疗+TMZ辅助化疗。但高危LGG术后放疗较佳时机、放疗剂量、化疗药物选择、化疗的时间等尚存争议。

　　1术后辅助放疗

　　1.1术后放疗较佳时机

　　放疗是胶质瘤主要的治疗方式之一，但目前WHOⅡ级神经胶质瘤尚未确定手术切除后放疗的较佳时机。早期的研究主要针对的是LGG术后早期使用放疗还是放疗推迟到肿瘤进展之前。1996年欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）发起一项前瞻性试验，将成人LGG术后早期放疗与延迟放疗进行比较，对343例患者进行至少50个月的随访。试验中期结果显示，两组之间的无进展生存期（progression free survival，PFS）无性差异（47%vs.50%）。基于前期的研究发现，有研究提出长期研究结果，相对成人LGG术后延迟放疗组而言，LGG术后早期放疗组的中位无进展生存期（median PFS，mPFS）更高（5.3年vs.3.4年，P<0.000 1），但各组的mOS相近（7.4年vs.7.2年，P=0.872）。

　　术后延迟放疗组中，65%患者在进展期接受放射治疗。术后早期放疗组的癫痫发作在1年时得到更好的控制。Dhawan等Meta分析仅纳入一项大型、多中心、前瞻性随机对照试验研究，结论显示成人LGG术后早期放疗与PFS延长有关，但术后早期放疗与延迟放疗的LGG患者总生存率（overall survival，OS）无性差异。

　　LGG术后放疗的不良反应包括皮肤反应、中耳炎、轻度头痛、恶心和呕吐。术后早期放疗和延迟放疗中均无肿瘤进展的LGG患者在1年后的认知缺陷、局灶性缺陷、表现状态和头痛方面均无差异，但随机分配到早期放疗组的患者1年后的癫痫发作明显少于延迟放疗组的患者（25%vs.41%，P=0.032 9）。

　　较近法国神经肿瘤科单中心的一项研究也得出相同的结论，成人弥漫性LGG患者的早期放疗和延迟放疗的生存率无性差异（15.6年vs.17.9年），但在恶性转化后接受治疗的患者mOS较差8.3年，（P<0.000 1）。胶质瘤放疗中国专家共识（2017年）中对于LGG术后放疗时机的意见是术后应尽早开始放疗，建议术后4～8周。

　　成人WHOⅡ级脑胶质瘤韩国神经肿瘤学会（KSNO）指南（2019.01版）指出如果需要对患者进行辅助放疗，建议患者从手术干预中完全康复后的2～6周后开始放疗。而2020年3版NCCN指南指出根据RTOG 9802的结果显示，高危LGG患者在组织诊断后接受放疗，6个周期PCV治疗与单纯放疗相比，中位总生存率（median OS，mOS）提高。然而，这项重要的研究尚未说明是否全部患者均应立即治疗。

　　NCCN指南建议对于神经系统无症状或稳定的高危LGG患者，诊断后观察可能是一个合理的选择。目前，高危LGG术后开始放疗的时机尚无统一的标准，术后放疗开始的时间受多方面限制，如患者术后并发症、术后恢复的时间、患者神经系统的症状等均会影响放疗介入的时机。

　　1.2术后放疗的剂量

　　较早的回顾性研究表明，更高剂量的放射线有潜在的益处。基于这些发现，1996年有研究对LGG患者进行低剂量（45 Gy）与高剂量（59.4 Gy）的随机对照研究，343例患者进行至少50个月的随访，结果显示LGG患者的mOS为74个月，低剂量组与高剂量组生存率（58%vs.59%）和PFS（47%vs.50%）无性差异。随后，2002年北部中央癌症治疗组（NCCTG）、东部合作肿瘤学组（ECOG）和放射治疗肿瘤学组（RTOG）进行成人LGG低剂量（50.6 Gy/28 f）和高剂量（64.8 Gy/36 f）放射治疗的Ⅲ期前瞻性随机临床试验，203例患者随机分组，结果显示低剂量组和高剂量组的2年生存率分别为94%和85%，5年生存率分别为72%和64%。

　　低剂量放疗和高剂量放疗的3～5级放射坏死的2年的发生率分别为2.5%和5.0%。这项针对成人幕上LGG的研究结果初步显示，高剂量放疗组的存活率较低，放射坏死的发生率略高。一项大型多中心前瞻随机对照试验（NCCTG 86-72-51）进一步报道LGG患者的长期随访结果，随着剂量的增加，未发现患者的OS或PFS获益。

　　肿瘤较小（<5 cm）、基线精神状态较好（mini mental state examination，MMSE）>27和大体全切除的患者生存期得到好转，且后期不良反应和神经认知功能下降并不常见。但这项试验有其局限性，研究者是通过组织病理学对患者进行分类，而不是分子分类，可能会限制这项结果的适用性，而且这项试验是长期随访的结果，说明LGG在前瞻试验中面临的挑战。

　　对于部分切除的成人幕上LGG，研究者将107例患者随机分为接受≤50 Gy的患者和接受≥50 Gy的患者，结果显示接受≤50 Gy的患者的mOS为16.5个月，而接受≥50 Gy的患者的mOS为109.2个月。LGG患者的预后取决于肿瘤切除的程度和放射剂量。部分切除的LGG患者应考虑更高的放射剂量方案（>50 Gy）。

　　目前，多项指南术后放疗剂量45～54 Gy，单次照射1.8～2.0 Gy/次，但对于老年患者以及状况较差的患者在2017版胶质瘤放疗中国专家共识中未明确指出，韩国神经肿瘤学会（KSNO）指南（2019.1版）建议老年患者以及状况较差的患者考虑在1～4周内行低分割放射治疗，可采用下述方案：40.05 Gy/15次、34 Gy/10次、50 Gy/20次、25 Gy/5次。

　　20年3版NCCN指南则指出状况较差患者或老年患者，应考虑低分割加速疗程，在2～4周内完成治疗。典型的分割计划是34 Gy/10次或40.05 Gy/15次。而对于肿瘤较小的老年和（或）虚弱患者，可以考虑较短的分割计划，即25 Gy/5次。随着放疗技术发展，相继出现三维适形放疗（3-dimentional conformal radio therapy，3D-CRT）和调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）等技术，它们比普通放疗具有更好的适形性和剂量均匀性。既往的研究，多采用普通放疗的方式，因此LGG高剂量放疗是否获益有待进一步研究评价。对于术后残留的患者，高剂量的放疗与预后关系有待进一步探究。

　　1.3粒子放射疗法

　　1940年罗伯特一次认识到了粒子放射疗法的治疗优势。随后，粒子疗法发展迅速。与光子辐照相比，用质子进行的癌症粒子治疗具有其独特的物理特性的优势，并且通过递送高线性能量转移（liner energy transfer，LET）粒子，可以发挥更大的相对生物学功效（relative biological effectiveness，RBE）。既往研究显示，质子疗法减少照射到危及器官（organ at risk，OAR）的辐射剂量。

　　目前，尚无大型前瞻随机对照试验比较质子和光子治疗LGG的数据。然而，一项关于质子疗法的长期毒性的报道结果显示，尽管患者数量仅20例，但大多数LGG患者在质子治疗后5年保留正常的神经认知和神经内分泌功能。质子疗法对于年轻的LGG患者是一种新的选择。目前，暂无Ⅰ级证据证明粒子疗法对LGG患者合适，有待高质量的研究进一步证实。

　　后辅助化疗LGG

　　辅助化疗可明确好转部分患者的疗效，且在综合治疗方面取得的发展。尽管现有的LGG术后辅助化疗临床试验较多，但尚无充分证据明确化疗药物的选择、术后化疗的时间、辅助化疗周期等问题。

　　1化疗药物的选择

　　早期前瞻性试验RTOG9802的结果显示放疗联合PCV治疗高危LGG患者，其5年OS从63%提高至72%。同时，对于接受观察的低风险LGG患者，其5年OS为94%，而PFS为50%。放疗联合PCV可以好转高危LGG的mOS和OS。

　　10年Peyre等进一步研究发现在PCV治疗期间，全部患者的平均肿瘤直径（mean tumor diameter，MTD）均降低。停用PCV后，在21例患者中20例观察到MTD持续下降。而且，接受4个或更少PCV周期的4例患者中有3例也获得持久的反应。这与TMZ停用后报道的MTD演变形成鲜明对比。TMZ在无进展的情况下停药（中位周期为18个周期）后，60%的肿瘤在1年内恢复生长。

　　较近，Bell等报告的Ⅲ期试验的研究结果显示，IDH突变的高危LGG患者均将从PCV中受益。然而，PCV治疗的局限性依旧存在。首先给药的复杂，典型的PCV方案由1天的110 mg/m2的洛莫斯汀（CCNU）、8～21天60 mg/m2丙卡巴嗪，8和29天注射长春新碱1.3 mg/m2。其次，不良反应包括丙卡巴嗪与恶心、呕吐、全血细胞减少症和继发性恶性肿瘤的发生有关，洛莫斯汀主要是控制骨髓和胃肠道不适的不良反应，长春新碱主要涉及神经毒性。

　　早期加拿大国家癌症研究所一项Ⅱ期研究发现，24例接受PCV疗法的患者中，约50%患者体质量减轻超过5%，约33%患者疲劳衰弱。PCV的毒性可能会限制药物的输送。随后的研究也证实大部分接受PCV的患者因其毒性而提早中止治疗。

　　较近，在Taal等研究中，仅16例患者完成6个周期PCV的治疗，不良反应包括骨髓毒性、腹泻、疲劳和肝毒性。47%和3%的患者为Ⅲ级和Ⅳ级不良反应。Buckner等报告125例患者接受PCV治疗后的Ⅲ级和Ⅳ级血液或骨髓毒性分别为41.6%和9.6%。根据2020年3版NCCN指南，对于高危LGG的化疗的Ⅰ类为PCV，但PCV的不良反应较为严重，尚未明确不良反应较低的TMZ是否可以代替PCV。但临床医生更倾向选择TMZ。

　　目前，TMZ在临床上使用的方案，包括标准剂量150～200 mg/m2，持续5天，28天为1个周期或剂量密集的方案，75mg/m2/d，持续21天，28天为1个周期，较长12个周期。TMZ较PCV给药方式更简便。一项Ⅱ期多中心研究结果显示，初始TMZ对IDH突变型和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤的治疗有益。手术未完全切除或单独手术后进展，或伴有顽固性癫痫发作时，应接受TMZ作为初始治疗，并在复发时进行挽救性放疗和（或）再手术和（或）二线化疗。

　　较近有研究比较弥漫性LGG患者使用TMZ和PCV的生存率，结果显示PCV治疗的患者，是初始体积>49 cm3的患者，OS更佳，但并无性差异（mOS为17.2年vs.10.2年，P=0.065）。但由于证据级别质量不高且研究的病例数量有限，未来需要多中心、前瞻试验进一步探究。

　　2术后化疗的时机

　　术后开始化疗的时间目前尚无统论。Jairam等在RTOG 9802试验要求术后12周内患者进入研究，研究者将患者随机分为单纯放疗组和放疗联合PCV组。Buckner等报道选择在术后3～12周。Jhaveri等回顾性研究1 054例高危LGG患者，全部患者开始辅助治疗的平均时间为1.54个月。国内外文献中LGG术后开始化疗的时间尚无统一的标准，术后化疗开始的时间也受多方面限制，如分子亚型（1p19q、IDH状态）、患者的临床症状等均可影响开始的时间。

　　3术后单纯化疗

　　放疗可能会产生短期和长期的不良反应，因此研究者尝试单独使用TMZ化学疗法来治疗高危LGG。2017年，一项多中心前瞻研究试验（EORTC 22033-26033），研究者随机分配477例患者接受放疗或TMZ化学疗法，在36个月的随访期间，2个治疗组之间的健康相关生命质量（health-related quality of life，HRQOL）差异并未。与接受放疗患者比较，接受TMZ疗法中32例患者出现认知功能受损。初步结果显示，TMZ或放疗对HRQOL或整体认知功能的影响在LGG患者中无差异（13%vs.14%）。这些结果不支持在高危LGG患者中单独选择TMZ而不是单纯放疗。

　　17年，Jhaveri等回顾性研究1 054例高危LGG患者，496例患者接受化疗，558例接受放疗联合化疗。结果显示化疗和放疗联合化疗治疗的高危2级神经胶质瘤患者，其5年生存率分别为69.3%和67.4%，8年生存率分别为52.8%和56.7%，两组患者无长期生存差异。目前，术后单纯化疗的随机对照试验有限，有待进一步的多中心、前瞻随机对照研究指导临床治疗。

　　3其他治疗

　　尽管放疗和化疗在高危LGG的术后治疗中已显示出良好效果，但IDH突变的LGG可能复发或进展为更具侵袭性和致命性的高级别胶质瘤。靶向治疗和免疫治疗作为新型的治疗手段可能有利于延缓肿瘤的复发，提高肿瘤的治疗效果。AG-881（vorasidenib）是突变IDH1/2的双重控制剂，可穿越血脑屏障。早期临床试验（NCT02481154）显示，52例IDH突变的胶质瘤患者，其中25例LGG患者，对AG-881的耐受性良好。较常见的不良反应是转氨酶升高、头痛和乏力，仅10例患者出现Ⅲ～Ⅳ级不良反应。

　　Ⅰ期研究中AG-120（ivosidenib）用于治疗66例IDH突变胶质瘤患者，结果显示在高级别复发性肿瘤中无活性，但可稳定病灶强化不明显的LGG的生长。目前，正在开展Ⅰ期多中心随机对照试验（NCT03343197），研究AG-120和AG-881对IDH突变LGG患者的治疗益处。其他靶向IDH药物（BAY1436032和DS1001b）尚在临床研究早期阶段。IDH控制剂在LGG治疗的临床疗效存在争议，有研究者提出IDH突变的肿瘤发生表观遗传学改变，控制突变IDH可能无效的观点。

　　癌症疫苗作为免疫治疗的重要组成部分，已在各种肿瘤中显示出的疗效。在IDH1 R132H突变胶质瘤小鼠模型中，IDH突变靶向疫苗注射小鼠颅内产生免疫应答，并减缓肿瘤生长。另一项CD27激动剂抗体（varlilumab）和IMA950疫苗联合双链RNA复合物（Poly-ICLC）治疗WHOⅡ级LGG的研究（NCT02924038）正在进行。目前，高危LGG患者术后靶向及免疫治疗的研究较少。因此，需要更多的前瞻性研究进一步证实新型疗法在高危LGG患者术后辅助治疗的疗效。