lncRNA在胶质瘤中的双重作用

　　1促癌lncRNA

　　现已发现：与正常脑组织相比，多种lncRNA在胶质瘤表达上升，促进胶质瘤的形成、增殖、迁移、侵袭性，发挥促癌的作用，使胶质瘤病人的预后变差，如FAM83H-AS1、XIST、MALAT1、UCA1等。FAM83H-AS1在多种肿瘤的发生及生长过程中发挥致癌的作用。例如，在结直肠癌中，FAM83HAS1可通过促进Notch信号通路进而促进结直肠癌细胞的增殖，使病人预后变差。

　　与正常脑组织相比，FAM83H-AS1在胶质瘤组织中表达升高，其表达水平与胶质瘤的级别呈正相关，而与年龄、性别、肿瘤大小及位置无关，FAM83H-AS1的表达越高，病人的预后越差。FAM83H-AS1可使Zeste基因增强子同源物2（EZH2）与抑癌基因CDKN1A（p21）结合，从而抑制p21的表达，促进胶质瘤的生长。当FAM83H-AS1基因被敲除时，肿瘤细胞更多地处于G1期，并且细胞的凋亡率上升。因此，FAM83HAS1在胶质瘤中发挥促癌作用，可作为胶质瘤病人预后标志物之一，并可能作为潜在靶点用于胶质瘤的治疗。XIST（X-inactive specific transcript）是从X染色体失活中心转录而来，其作用主要是调节X染色体的失活和确保哺乳动物性染色体间的剂量补偿。

　　与癌旁正常脑组织相比，XIST在胶质瘤组织中的表达水平显著升高，高级别胶质瘤中XIST的表达水平要明显高于低级别胶质瘤，XIST可促进胶质瘤细胞的增殖以及侵袭性，增加胶质瘤细胞对替莫唑胺的耐药性，使病人的预后变差。其机制可能是XIST作为miR-137的ceRNA，降低miR-137的表达，促进miR-137的靶基因Rac1的表达，进而促进胶质瘤细胞的生长、迁移以及侵袭性。由此可见，XIST在胶质瘤的进展中发挥重要的作用，但是目前关于XIST在胶质瘤中的表达和作用机制的研究较少，仍需进一步的研究。

　　MALAT1是最早发现的与肺癌转移密切相关的lncRNA，显著影响着肺癌病人的预后。与邻近正常脑组织相比，MALAT1在胶质瘤中亦显著升高，升高程度与肿瘤的大小和病理级别成正比，与胶质瘤病人的总生存期成反比，这提示着MALAT1可作为判断胶质瘤预后的指标之一。

　　MALAT1可与miR-101相结合，从而抑制miR-101的表达，提高miR-101靶基因STMN1、RAB5A和ATG4D的表达，进而激活胶质瘤细胞的自噬作用，促进胶质瘤细胞的增殖。因此，MALAT1可以作为胶质瘤病人的一项独立不良预后因素。尿路上皮癌胚抗原1（urothelial carcinoma antigen1，UCA1）最早在膀胱癌中被发现表达异常升高，长度约1439bp。UCA1在胶质瘤中表达程度明显升高，其表达的高低与病人性别、年龄、肿瘤直径、KPS评分、肿瘤部位无关，而与肿瘤分级有关，WHOⅢ和Ⅳ级病人UCA1表达率高于Ⅰ和Ⅱ级病人。UCA1可作为miR-182的ceRNA，抑制miR-182的表达，促进p53凋亡抑制蛋白抑制因子（iASPP）的表达，进而促进胶质瘤的生长。

　　2抑癌lncRNA

　　亦有研究显示，部分lncRNA在胶质瘤中表达下降，这些lncRNA可抑制胶质瘤细胞的生长、迁移，诱导其凋亡，发挥着抑癌基因的作用。母系表达基因3（maternally expressed gene 3，MEG3）是一个位于染色体14q32.3上的具有抑制肿瘤作用的lncRNA，其长度约1.6kb。MEG3在胶质瘤中的表达程度较正常脑组织明显降低，起着抑癌基因的作用。MEG3可作为miR-19a的ceRNA，抑制miR-19a的表达。miR-19a发挥致癌基因的作用，可抑制PTEN的表达，进而促进胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭性，因此，MEG3可通过抑制miR-19a的表达，促进胶质瘤细胞的凋亡，使细胞周期更多地停留在G0/G1期，抑制胶质瘤细胞的增殖。

　　综上所述：MEG3具有抑癌作用，可作为胶质瘤治疗的一个潜在靶点。癌易感性候选基因2（cancer susceptibility candidate 2，CASC2）位于染色体10q26上，最初在子宫内膜癌中发现具有抑癌基因作用。低表达的CASC2与恶性肿瘤病人较短的总生存期密切关联，CASC2表达越低，恶性肿瘤病人总生存期越短，并且CASC2表达程度与恶性肿瘤的TNM分期、淋巴转移分期、肿瘤阶段成负相关。

　　在胶质瘤中，CASC2的表达程度、胶质瘤的病理分级、KPS评分分别与胶质瘤病人的总生存期密切关联，肿瘤级别越高，KPS评分越低，CASC2表达程度越低，胶质瘤病人的总生存时间越短，预后越差，其机制可能是通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。因此，CASC2在胶质瘤中具有抑癌的作用，可作为判断胶质瘤病人预后的影响因素之一。

　　血小板反应蛋白解聚素金属肽酶9-反义RNA2（ADAM metallo-peptidase with thrombospondin type 1 motif 9-antisense RNA 2，ADAMTS9-AS2）是蛋白编码基因ADAMTS9的反义链，位于染色体3p14.1上。ADAMTS9-AS2在胶质瘤细胞中的表达程度比正常脑组织明显降低，并且胶质瘤病理级别越高，ADAMTS9-AS2表达越低。ADAMTS9-AS2通过甲基化作用抑制胶质瘤细胞的生长，其表达程度与ADAMTS9、DNMT3A成正比，而与DNMT1成反比。因此，ADAMTS9-AS2有望成为胶质瘤的生物学标志物之一并为将来胶质瘤的靶点治疗提供一种新的可能。