STAT3在胶质瘤中的作用

　　STAT3在胶质瘤中的作用，STAT3在胶质瘤的发生发展中起到重要作用，胶质瘤中STAT3的持续活化，可以促进细胞增殖、生长，控制细胞凋亡，促进细胞迁移、侵袭，还能促进GSC的自我更新，控制GSC的凋亡，促进胶质瘤的放化疗抵抗。

　　1促进细胞增殖、生长，控制细胞凋亡

　　STAT3在胶质瘤组织和细胞中均有高表达。STAT3通过促进叉头框转录蛋白P1（fork head box proteinP1，FOXP1）的转录进而影响胶质瘤细胞的增殖和凋亡，STAT3和FOXP1之间存在正相关，研究发现：STAT3基因敲除可控制细胞增殖，并通过降低FOXP1的表达而加速细胞凋亡。微小RNA（microRNA，miRNA）是通过与靶基因结合调节基因表达的非编码小RNA，在基因表达的调控中发挥重要的负调控作用。

　　STAT3的异常激活可以促进miR-182-5p的表达，miR-182-5p的候选靶基因是原钙黏附蛋白-8（protocadherin-8，PCDH8），miR-182-5p负调控PCDH8的表达，进而可以促进胶质瘤细胞的增殖和生长。

　　2促进细胞迁移、侵袭

　　目前有研究显示：降低胶质瘤细胞中p-STAT3的表达水平对胶质瘤细胞的迁移和侵袭有明显的控制作用。沉默SH3GL2基因，可激活STAT3信号转导，进而促进基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）的表达和分泌，促进胶质瘤细胞的迁移和侵袭，而SH3GL2基因过表达可控制胶质瘤细胞的迁移和侵袭。运用AG490阻断STAT3能够控制胶质瘤细胞的体外侵袭能力，其机制有可能是通过调控MMP的活性而实现的。

　　3促进GSC的自我更新，控制GSC的凋亡

　　GSC理论的提出为胶质瘤的治疗提供新思路。一些研究表明：胶质瘤的发生、发展和复发有一部分由GSC驱动，GSC的特征是具有自我更新能力。胶质母细胞瘤所携带的GSC不仅能启动和维持胶质母细胞瘤的恶性生长，而且还能促进放疗抵抗，靶向治疗GSC对于提高治疗效果至关重要。由于肿瘤快速生长，在实体瘤中会出现缺氧现象。研究发现：当GSC缺氧时，GSC中缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor1α，HIF-1α）水平升高，HIF-1α可促进一些分泌因子的表达，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等，这些分泌因子以旁分泌或自分泌的方式发挥作用，激活STAT3，促进GSC的自我更新。

　　Bcl-2蛋白是重要的凋亡控制因子，可以控制GSC中STAT3的表达、活化，诱导细胞凋亡，推测其诱导凋亡的机制可能与下调下游基因Bcl-2的表达有关，为GSC自我更新机制的靶向治疗提供理论基础。

　　4促进放化疗抵抗

　　STAT3基因在胶质母细胞瘤中激活，可以增强肿瘤的放化疗抵抗。运用STAT3控制剂下调STAT3后，可以逆转胶质瘤细胞对替莫唑胺（temozolomide，TMZ）的抵抗，其机制可能是下调PI3K/AKT和Wnt/β-catenin等多个关键细胞信号通路。有研究采用控制剂Stattic或WP1066控制STAT3的活化，评估从病人体内分离的GSC细胞的放射增敏作用；结果表明：细胞放射治疗前使用控制剂处理可降低GSC存活率，说明控制STAT3可增强放疗效应。