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STAT3在胶质瘤中的作用

编辑:INC|发布时间:2021-11-09 14:49

  STAT3在胶质瘤中的作用,STAT3在胶质瘤的发生发展中起到重要作用,胶质瘤中STAT3的持续活化,可以促进细胞增殖、生长,抑制细胞凋亡,促进细胞迁移、侵袭,还能促进GSC的自我更新,抑制GSC的凋亡,促进胶质瘤的放化疗抵抗。

STAT3在胶质瘤中的作用

  1促进细胞增殖、生长,抑制细胞凋亡

  STAT3在胶质瘤组织和细胞中均有高表达。STAT3通过促进叉头框转录蛋白P1(fork head box proteinP1,FOXP1)的转录进而影响胶质瘤细胞的增殖和凋亡,STAT3和FOXP1之间存在正相关,研究发现:STAT3基因敲除可抑制细胞增殖,并通过降低FOXP1的表达而加速细胞凋亡。微小RNA(microRNA,miRNA)是通过与靶基因结合调节基因表达的非编码小RNA,在基因表达的调控中发挥重要的负调控作用。

  STAT3的异常激活可以促进miR-182-5p的表达,miR-182-5p的候选靶基因是原钙黏附蛋白-8(protocadherin-8,PCDH8),miR-182-5p负调控PCDH8的表达,进而可以促进胶质瘤细胞的增殖和生长。

  2促进细胞迁移、侵袭

  目前有研究显示:降低胶质瘤细胞中p-STAT3的表达水平对胶质瘤细胞的迁移和侵袭有明显的抑制作用。沉默SH3GL2基因,可激活STAT3信号转导,进而促进基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2,MMP2)的表达和分泌,促进胶质瘤细胞的迁移和侵袭,而SH3GL2基因过表达可抑制胶质瘤细胞的迁移和侵袭。运用AG490阻断STAT3能够抑制胶质瘤细胞的体外侵袭能力,其机制有可能是通过调控MMP的活性而实现的。

  3促进GSC的自我更新,抑制GSC的凋亡

  GSC理论的提出为胶质瘤的治疗提供新思路。一些研究表明:胶质瘤的发生、发展和复发有一部分由GSC驱动,GSC的特征是具有自我更新能力。胶质母细胞瘤所携带的GSC不仅能启动和维持胶质母细胞瘤的恶性生长,而且还能促进放疗抵抗,靶向治疗GSC对于提高治疗效果至关重要。由于肿瘤快速生长,在实体瘤中会出现缺氧现象。研究发现:当GSC缺氧时,GSC中缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor1α,HIF-1α)水平显著升高,HIF-1α可促进一些分泌因子的表达,如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等,这些分泌因子以旁分泌或自分泌的方式发挥作用,激活STAT3,促进GSC的自我更新。

  Bcl-2蛋白是非常重要的凋亡抑制因子,可以抑制GSC中STAT3的表达、活化,诱导细胞凋亡,推测其诱导凋亡的机制可能与下调下游基因Bcl-2的表达有关,为GSC自我更新机制的靶向治疗提供理论基础。

  4促进放化疗抵抗

  STAT3基因在胶质母细胞瘤中激活,可以增强肿瘤的放化疗抵抗。运用STAT3抑制剂下调STAT3后,可以逆转胶质瘤细胞对替莫唑胺(temozolomide,TMZ)的抵抗,其机制可能是下调PI3K/AKT和Wnt/β-catenin等多个关键细胞信号通路。有研究采用抑制剂Stattic或WP1066抑制STAT3的活化,评估从病人体内分离的GSC细胞的放射增敏作用;结果表明:细胞放射治疗前使用抑制剂处理可降低GSC存活率,说明抑制STAT3可增强放疗效应。

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