恶性胶质瘤免疫治疗的耐药机制

　　恶性胶质瘤免疫治疗的耐药机制，PD1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂业已在具有微卫星不稳定的实体肿瘤（如晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌）的治疗中成为标准方案，但对中枢神经系统肿瘤的免疫治疗效果并不理想，主要是由于脑肿瘤的免疫治疗耐药机制。

　　1血-脑屏障

　　血-脑屏障可以阻止亲水大分子物质经血管进入脑组织，同时维持脑组织所需的氧气、营养物质等。大部分免疫细胞均无法顺利透过血-脑屏障，尽管有少量天然免疫细胞可以透过血-脑屏障进入脑组织，但其与肿瘤抗原结合后介导的免疫反应很快被机体耐受而无法引起“级联-放大”式的免疫应答。根据最新文献报道，中枢免疫细胞可以识别脑组织炎症性免疫信号，并对肿瘤抗原做出一定的特异性免疫应答。

　　2调节性T细胞与微环境中的其他免疫抑制细胞

　　胶质瘤微环境中存在CD4+T细胞和CD8+T细胞。研究显示，CD4+T细胞/CD8+T细胞比例越高的胶质瘤患者，总生存期越短。胶质母细胞瘤微环境中存在大量可以表达转录因子FoxP3的调节性T细胞（Treg），而低级别胶质瘤微环境中Treg细胞则较少，表明CD4+T细胞、CD8+T细胞和Treg细胞数目均可影响胶质瘤的免疫应答，而胶质瘤微环境中免疫细胞也远非仅局限于上述几种。临床前试验显示，胶质瘤对免疫检查点抑制剂、疫苗、CAR-T疗法等均有免疫反应，但肿瘤细胞又可以通过微环境中免疫细胞介导的信号转导通路开启免疫逃逸。

　　3克服固有免疫抑制

　　为区分胶质瘤亚型，肿瘤基因组学图谱计划（TCGA）将胶质瘤划分为前神经元型、神经元型、经典型和间质型，每种亚型的常见基因突变类型均不同，经典型表现为EGFR基因突变，前神经元型最常见SOX2、OLIG2、PDGFA基因突变，间质型为NF1基因突变。与之相似，肿瘤抗原在不同亚型中也存在较大异质性，因此难以找到可以囊括大部分抗原的免疫治疗方案，这也是当前免疫治疗效果欠佳的原因之一。

　　4改变免疫微环境

　　既往研究显示，接受放射治疗或替莫唑胺化疗后，胶质瘤患者外周CD4+T细胞计数降至300/mm3以下，可以引起继发性免疫抑制。特定组合的联合用药也存在抑制肿瘤免疫应答的不利因素，临床前试验显示，替莫唑胺与PD1检查点抑制剂联合应用可在一定程度上抑制记忆性T细胞的重新激活，从而抑制新的免疫应答。胶质母细胞瘤影像学上常表现为瘤周水肿，糖皮质激素具有抑制瘤周免疫细胞免疫应答的作用。因此，可尝试过继免疫疗法将体外培养的CD8+T细胞回输患者体内以改变肿瘤免疫微环境。

　　5寻找更新、更高效的抗原靶点

　　存在T细胞浸润的胶质瘤可表达多种免疫检查点，但治疗过程中外周免疫细胞数目逐渐下降，这就要求研究者去发现更多、更高效的免疫检查点和抗原靶点。这些靶点有足够的肿瘤特异性，不会因肿瘤微环境被破坏而导致外周免疫细胞数目减少。

　　目前常用的抗原靶点已在上文详细阐述，此处不再赘述，具体免疫治疗效果尚待大规模临床试验的验证。事实上，胶质瘤在免疫治疗的不同阶段对抗免疫治疗的机制不完全相同，但均与其生存微环境密切相关。对免疫耐药机制研究应重点关注肿瘤细胞与宿主微环境的相互作用，而对免疫耐药机制进一步理解也势必推动更多有效治疗策略的开发。