与脑胶质瘤相关的LncRNA

　　1促癌基因

　　1.1HOX转录反义RNA

　　HOTAIR是肿瘤转化过程中具有重要作用的LncRNA。研究显示，级别越高的胶质瘤HOTAIR的表达水平越高，多变量Cox回归分析显示，HOTAIR是脑胶质瘤的一个独立预后因素，HOTAIR的表达与胶质瘤分子亚型及恶性等级呈正相关。此外，HOTAIR的表达也参与胶质瘤的细胞周期进程，抑制HOTAIR的表达可抑制胶质瘤细胞的克隆增殖，将细胞阻滞于G0/G1期，从而有效抑制原位肿瘤的生长；反之，HOTAIR的高表达可促进胶质瘤细胞生长，导致脑胶质瘤患者生存期缩短。

　　HOTAIR主要通过以下机制发挥作用：①作为小分子RNA的前体分子发挥作用；②与邻近基因上游启动子转录区作用，干扰蛋白编码基因，同时与基因转录本形成互补双链，调控基因的表达；③抑制RNA聚合酶Ⅱ或介导染色质重构，从而调控基因的表达。总之，HOTAIR表达上调可从多方面促进脑胶质瘤的生长，成为影响患者临床预后的因素之一。

　　1.2抗一氧化氮合酶2A

　　在多种肿瘤细胞中检出anti-NOS2A的表达，其通过有效调节相邻基因一氧化氮合酶2A（nitric oxide synthetase2A，NOS2A）的表达，参与胚胎干细胞的神经分化。研究显示，脑胶质瘤患者中NOS2A呈高表达，且表达水平与肿瘤恶性程度密切相关；此外，NOS2A可促进胶质瘤干细胞增殖，同时提示anti-NOS2A可通过调控NOS2A的表达，参与肿瘤的恶性生长过程。

　　1.3H19

　　H19是多种肿瘤潜在的致癌LncRNA之一。H19作为miRNA的前体基因，可促进脑胶质瘤细胞生长。研究显示，H19外显子miR-675可显著抑制周期蛋白依赖性激酶6的表达，而周期蛋白依赖性激酶6作为调节细胞周期的关键因子之一，参与脑胶质瘤细胞的生长过程，因此H19可促进脑胶质瘤细胞的增殖和迁移。

　　有报道显示，H19在脑胶质瘤中的表达与肿瘤细胞的耐药性密切相关，使用替莫唑治疗脑胶质瘤时，H19处于低表达状态，同时胶质瘤存活细胞减少。肿瘤干细胞具有自我更新能力，并可促进肿瘤的发生发展，同时肿瘤干细胞具有诱导肿瘤耐药性增加的作用。H19作为胎盘中表达量最高的一种LncRNA，在胎盘内胚层和中胚层中具有较高的表达水平，而胎儿出生后H19表达明显降低。因此有学者认为H19是保持干细胞能力的重要调控因子，也是维持肿瘤干细胞功能的重要基因。进一步研究显示，H19在脑胶质瘤细胞中过表达，而这种过表达促进了胶质瘤的发生发展以及侵袭转移，H19可作为脑胶质瘤的治疗靶点之一。目前对于H19的确切作用机制尚未完全阐明，仍有待深入研究。

　　1.4肺腺癌转移相关转录因子1

　　MALAT1是最早发现的与人类肿瘤发生发展密切相关的LncRNA之一，最初在肺癌组织中发现MALAT1的高表达，并与肺癌患者的生存预后密切相关。近年来，在结直肠癌、胃癌、胆囊癌以及鼻咽癌等多种恶性肿瘤组织中也检出MALAT1的异常表达。有学者检测了正常脑组织、低级别胶质瘤以及高级别胶质瘤中MALAT1的表达情况，结果显示，MALAT1的表达与胶质瘤级别以及肿瘤大小密切相关，同时也是影响患者预后的独立危险因素。

　　研究证实，MALAT1可通过调控转录后修饰，诱导基质金属蛋白酶9表达，促进肿瘤侵袭，进而影响患者预后，并认为MALAT1的作用机制与激活胞外信号调节激酶/促分裂原活化的蛋白激酶信号通路有关；同时，MALAT1可与未甲基化的染色盒同源物4相互作用，调控基因定位，决定基因的表达。

　　1.5核富含丰富的转录本1（NEAT1）

　　NEAT1位于人类第11号染色体上一个被称为多发性内分泌瘤病Ⅰ型的基因位点，由RNA聚合酶Ⅱ转录而来，与胃腺癌、结核病、卵巢癌、肝癌、鼻咽癌等多种疾病的发生发展密切相关。在脑胶质瘤患者中也检出LncRNANEAT1的异常表达，高表达LncRNANEAT1者5年生存率显著降低，认为LncRNANEAT1可作为预测胶质瘤患者预后的潜在生物学标志物之一。

　　1.6结直肠癌差异性表达相关基因（CRNDE）

　　CRNDE是结直肠肿瘤的非编码RNA，是一种具有多种生物学功能的LncRNA。在神经胶质瘤组织中发现了129个LncRNA差异表达，其中LncRNACRNDE被认为是具有正向调节能力的LncRNA。LncRNACRNDE在脑胶质瘤组织中高表达，且不同组织亚型的脑胶质瘤中CRNDE表达水平也不同。

　　研究显示，CRNDE高表达与表皮生长因子基因的表达密切相关，表皮生长因子高表达的肿瘤同时伴随着CRNDE的高表达，但两者在脑胶质瘤细胞分化中的作用机制尚不明确。有学者认为神经胶质瘤干细胞的增殖与CRNDE的过表达有关，在胶质瘤细胞中CRNDE呈高表达，同时检出表皮生长因子的过度扩增，这种异常表达一定程度上调控了神经胶质瘤干细胞的增殖。此外，CRNDE可调控其靶基因X连锁凋亡抑制蛋白和p21活化激酶7的表达，进一步促进神经胶质瘤干细胞的增殖。

　　Wang等研究显示，在神经胶质瘤细胞中CRNDE过表达，并可能通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号转导路径促进肿瘤细胞生长。综上，CRDNE可通过多种信号途径促进胶质瘤的发生以及进展。

　　1.7X-无效的特异性转录物（XIST）

　　XIST是一种调节X染色体失活的重要基因。在人类细胞分化、增殖以及基因组修复过程中XIST发挥着重要作用，XIST表达异常可推动癌症进展。对人恶性胶质瘤干细胞中XIST基因进行分析发现，在胶质瘤细胞中XIST呈高表达，采用生物技术敲除XIST基因后，肿瘤细胞可出现增殖抑制、诱导凋亡等生物学效应，发挥肿瘤抑制作用。

　　癌基因

　　1母系表达基因3（MEG3）

　　MEG3在人体正常组织中均有表达，在脑和垂体中表达程度最高。研究显示，MEG3是脑胶质瘤发生发展过程中的重要调节和控制因子，是一种对肿瘤发生发展有明显抑制作用的LncRNA。MRG3在正常脑组织中高表达，在脑胶质瘤中低表达，当胶质瘤细胞株过表达MEG3后可有效抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞凋亡，并认为这种抗增殖作用与p53信号通路的激活有关。

　　Islam等建立了MEG3基因敲除小鼠模型，认为MEG3敲除后可导致脑微血管形成增加，从而有利于肿瘤细胞的生长和增殖。综上，MEG3基因可能成为未来人类脑胶质瘤治疗的潜在靶点。

　　2金属肽酶含血小板反应蛋白1型基序9反义RNA2（ADAMTS9-AS2）

　　ADAMT-S9是一种重要的抗血管生成因子，其通过抑制血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子，从而有效抑制肿瘤细胞的转移。研究显示，ADAMT-AS2在乳腺癌、鼻咽癌、胃癌等多种肿瘤中发挥抑癌作用，抑制ADAMT-AS2的靶物质可延缓胶质瘤侵袭。在肿瘤组织中，恶性程度越高的肿瘤，ADAMTS9-AS2的表达水平越低，而ADAMTS9-AS2的高表达对脑胶质瘤进展有明显的抑制作用。ADAMTS9-AS2有望成为脑胶质瘤治疗的潜在靶点之一。