脑胶质瘤免疫治疗的研究进展

　　脑胶质瘤免疫治疗的研究进展，近年来，放化疗治疗脑胶质瘤的疗效取得了很大的进步，但其整体临床获益仍不理想，脑胶质瘤的预后较差。磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）在诊断高级别脑胶质瘤及脑转移瘤方面具有临床优势。恶性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是成人中枢神经系统中侵袭性较高的原发恶性肿瘤。GBM的发病率约占全部脑胶质瘤的54%，患者经规范化治疗后，中位生存期仅为14.2个月。因此，临床急需寻求新的治疗方法以好转脑胶质瘤患者的预后。

　　研究显示，机体的免疫状态与脑胶质瘤的发生发展有关，这为靶向药物治疗脑胶质瘤提供了理论依据，使之成为目前脑胶质瘤研究的新热点。血脑屏障的存在使大分子药物及大概率以上的小分子药物无法到达脑胶质瘤病灶。受体介导的转运方式可利用血脑屏障的自身特性，通过内源性血脑屏障转运系统向恶性脑胶质瘤靶向输送药物。这种递药策略为脑胶质瘤的免疫治疗提供了新思路。

　　已有的研究结果提示，抗血管生成因子受体、表皮生长因子受体等突变和表观遗传学以及分子靶向药物的免疫治疗，均是未来治疗脑胶质瘤的研究方向。过继性细胞免疫治疗（adoptive cell transfer，ACT）是一种被动免疫治疗的新技术，其是在体外激活、扩增肿瘤特异性免疫细胞（主要为T细胞），再将其回输入患者体内。该项技术中的T细胞受体基因工程改造的T细胞（T cell receptor-geneengineered T cell，TCR-T）、嵌合型抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）已在临床开展研究和应用。随着神经肿瘤分子学技术的发展，异柠檬酸脱氢酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1）突变也是目前脑胶质瘤分子标志物的研究热点。

　　目前处于研发阶段的还有针对脑胶质瘤的主动免疫治疗技术，如IDH-1突变疫苗、肿瘤新生抗原制备的疫苗等。其作用机制是利用胶质瘤相关抗原（glioma associated antigen，GAA）或胶质瘤特异性抗原（glioma specific antigen，GSA）等，制成肿瘤疫苗，接种后通过刺激机体的免疫细胞来提高抗肿瘤免疫治疗的反应性。此外，纳米载体技术可使药物跨越血脑屏障在脑内转运。纳米载药系统针对脑胶质瘤上具体靶点的靶向治疗策略有望提高脑胶质瘤的治疗效果。

　　目前这方面的靶向药物尚未出现，但因脑胶质瘤具有较强的免疫控制性，其肿瘤微环境可能影响基因修饰的CAR-T输注等免疫治疗的疗效。目前已有的针对脑胶质瘤免疫治疗的研究成果，不论是主动免疫还是被动免疫，均尚未获得令人满意的效果，主要是难以寻到特异性的肿瘤抗原，也尚无法明确患者体内存在的多种免疫控制途径。

　　关于脑胶质瘤免疫状态的研究已表明，脑胶质瘤患者外周血及瘤体中存在TGF-β、IL-6等诸多免疫控制因子，以及辅助性T细胞17细胞及其分泌的IL-17等相关因子。Th1活性异常升高是器官特异性自身免疫病发病的重要机制。本文进一步明确了脑胶质瘤患者中辅助性T细胞17细胞表达、分化及其肿瘤免疫作用，为临床寻找合适的免疫治疗方法提供了理论基础。