颅内神经胶质瘤治疗方法汇总

　　1手术治疗

　　手术切除是胶质瘤综合治疗的基础，其不仅可以明确诊断、评估肿瘤恶性程度，还能明确胶质瘤的分子特征。临床一般认为恶性胶质瘤的手术全切是顺利、可行的，但其缺乏前瞻性队列研究的支持。目前只有两项随机对照研究证实了全切可以好转恶性胶质瘤的预后。但以上研究也存在缺陷，扩大范围的全切对表浅的、体小的肿瘤效果较佳，而对位置较深、体积大、生长在中线部位的恶性胶质瘤，全切难以实现，患者的预后也较差，且肿瘤复发多发生在之前的手术区域内。意义上的全切对于弥散浸润性肿瘤来说是不可能实现的。对于复发进展的GBM，若条件允许应考虑二次手术，以缓解临床症状，但其对生存获益的影响未知。

　　分析显示，手术切除对于复发的GBM的总生存率无影响，但研究中并未考虑二次手术切除程度对生存率的影响。对于复发GBM患者，总生存率的好转至少应获得80%以上的切除才有意义。患者若无明显临床表现，偶然检查发现的LGGs位置靠近功能区，选择手术切除可能并发神经功能障碍，特别是对于具有少突胶质细胞瘤特征的病例，究竟是随访观察还是早期切除，或是待肿瘤进展时再切除，存在较大争议。Duffau报道，偶然发现的LGGs术后病理发现27%的标本局部有血管内皮细胞增殖，提示有必要进行预防性的早期切除。

　　目前普遍认为大部分的LGGs患者需要手术治疗，但对于手术时机，临床上还缺乏大型、多中心的前瞻性随机对照研究证实。LGGs手术切除范围对患者总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression free survival，PFS）的远期影响目前仍不明确，但有研究提示大范围切除可有部分生存获益。

　　2.化学治疗

　　放射治疗肿瘤协作组（9802）Ⅲ期随机临床试验比较单纯放疗和放疗辅助6个疗程丙卡巴肼、洛莫司汀、长春新碱（procarbazine，lomustine，and vincristine，PCV）方案化疗的效果，结果显示放疗辅助PCV化疗组患者的中位生存时间较单纯放疗组延长5.5年（7.8～13.3年），具备高危因素的（＞40岁、不完全切除）LGGs患者延长更为明显。此研究结果可能改变现有的高危、新诊断LGGs的治疗方案。

　　一项关于间变性胶质瘤的回顾性分析提示，基因IDH1/2突变是放化疗获益的潜在分子标志物，患者如果属IDH1/2野生型合并O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA-methyltransferase，MGMT）启动子甲基化则可采用烷化剂作为一线化疗方案。

　　关于少突胶质细胞瘤化疗的研究较多，但大部分研究为单中心非队列研究。放射治疗肿瘤协作组（9402）和欧洲癌症治疗研究组织（26951）两项关于间变型少突胶质瘤PCV综合化疗法（与放疗同步或放疗后实施）的大型独自随机临床试验后期研究认为，在随访超过6年、符合1p19q联合缺失的患者中，PCV综合化疗可作为一线治疗方案作一级证据。其中在26951试验中患者生存获益1年（42.3个月比30.6个月）；在9402试验中120例1p19q联合缺失者，采用PCV综合化疗方案的患者其OS为14.7年，而单独放疗为7.3年。但该研究缺乏对患者认知功能和长期生活质量影响的评估。

　　随着对胶质瘤研究的深入，发现了很多分子标志物，如IDH、1p19q、MGMT、肉瘤病毒原癌基因B、端粒酶逆转录酶、表皮生长因子受体、X连锁核蛋白基因等，其中IDH1、1p19q、MGMT甲基化与胶质瘤患者的预后和化疗敏感性密切相关。有报道称，采用化疗时间达101周期的替莫唑胺治疗新诊断的GBM、肿瘤近全切者，患者的中位生存期与MGMT启动子甲基化状态的数量以及替莫唑胺周期管理相关，长时间替莫唑胺疗法是顺利可行的。但替莫唑胺毕竟是化疗药物，其不良反应不能忽视。贝伐单抗的作用与减少血管通透性密切相关，其不仅能用于治疗复发GBM，还能用于复发的Ⅲ级胶质瘤。

　　有两项研究评估了标准Stupp方案加贝伐单抗治疗新诊断的GBM的疗效，结果发现，两组患者的OS差异无统计学意义，但贝伐单抗组PFS更长（10.7个月比7.3个月，P=0.007；10.6个月比6.2个月，P＜0.001），但不良事件发生率高于安慰剂组［29］。因此贝伐单抗未被作为新诊断GBM的一线治疗用药，其主要用于复发或终末期患者。针对贝伐单抗治疗复发GBM的Ⅱ期随机临床试验已设计实施。BELOB试验纳入153例患者，患者分别接受贝伐单抗治疗、贝伐单抗联合洛莫司汀治疗以及单用洛莫司汀治疗，结果显示洛莫司汀对于复发GBM的疗效肯定，单用贝伐单抗疗效不佳，但两者结合的疗效较佳。目前后续的Ⅲ期临床试验正在进行中。AVAREG试验中，91例患者随机接受贝伐单抗或福莫司汀治疗，但关于贝伐单抗疗效的初步结果并未得出。

　　3放射治疗

　　放射治疗治疗脑胶质瘤的效果早已被认可。欧洲颅脑肿瘤学组报道的两项临床试验明确提出放射治疗可以提高恶性脑胶质瘤（Ⅲ级和Ⅳ级）的生存率，其中实施放疗的患者中位生存时间是单纯手术患者的2倍，尽管用今天的标准来衡量当时试验患者的入组情况有欠妥之处（约1/4的患者不符合入组标准），但其仍具有里程碑式的意义，确立了放疗在恶性脑胶质瘤治疗中的地位。若肿瘤位于颅脑深部或功能区域，可选择X刀或γ刀，这两种方式的并发症相对较少。

　　放疗对于年轻患者的远期不良反应（认知障碍、内分泌紊乱、生长延迟、失聪等）不能忽视，研究者们正在努力尝试减少放射剂量以减少不良反应发生。超分割立体定向放疗不仅能够提高临床疗效，还能较大限度地减少不良反应的发生。质子放疗法对于剂量的把控更加准确，正常组织的靶向暴露更少，但其不足是价格昂贵，缺乏关于癌症治疗方面的可靠数据，但也许这是未来胶质瘤放疗的新方向。超分割放疗目前在临床中的应用日趋广泛，在超过70岁的新诊断的GBM患者中，首先行MGMT检测，若MGMT未检测或MGMT启动子无甲基化，则单独采用超分割放疗为宜；合并MGMT启动子甲基化则联用替莫唑胺更适宜（Ⅱ级证据）。对于复发的GBM患者具备以下条件可考虑采用二次放疗，如新发病灶位于原照射范围外，1次放疗后无进展生存时间超过2年，或复发病灶小、质地较均匀者［35］，但上述结论缺乏前瞻性对照研究作支撑。

　　4其他治疗

　　胶质瘤手术无法做到生物学意义上的全切，放疗和化疗也存在抵抗。近年来，以不同细胞受体、重点基因和调控因子为靶点的治疗在其他恶性肿瘤领域广泛开展，在肺癌、肾癌的靶向治疗中取得较好的效果，这给胶质瘤的靶向治疗带来了希望。如何准确定位靶点是治疗成功的关键。目前胶质瘤治疗性的分子靶点包括细胞表面分子靶点、细胞内分子靶点以及其他分子靶点。

　　细胞表面分子靶点包括表皮生长因子、血小板衍生生长因子受体、整合素以及血管内皮生长因子。细胞内分子靶点包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/丝苏氨酸激酶通路、蛋白激酶C通路、丝裂原活化蛋白激酶通路、Src家族激酶通路以及肝细胞生长因子受体通路等；其他分子靶点包括组蛋白去乙酰化酶、蛋白酶体、凋亡受体、热激蛋白以及聚ADP核糖聚合酶等。