脑胶质瘤化疗耐药机制

　　肿瘤耐药是指肿瘤细胞对通常情况下能够杀死肿瘤细胞的抗癌药物不敏感或敏感性降低，表现为只对一种或一类结构相似的药物耐药，也可同时对多种生化机制和化学结构完全不同的药物耐药，即多药耐药（multidrug resistance，MDR）。耐药是普遍存在的也被认为是化疗失败的较主要的原。根据临床表现可分为原发性耐药（即一次使用即出现耐药）和继发性耐药（在化疗过程中出现的耐药）两种。要想提高化疗的疗效，减低或者消除这一耐药现象，揭示耐药机制重要，目前已成为研究的热点，也取得了的成果，主要有以下几种机制。

　　1肿瘤细胞内药物的积聚减少

　　1.1 MDR基因与其产物P-糖蛋白（P glycoprotein，P-gp）是MDR1基因编码的产物，是一种排出性膜泵，属于ATP依赖的转运蛋白，可以从瘤细胞内将化疗药物转移至细胞外，胞内药物浓度得到降低，从而降低疗效，产生耐药。Noack等通过对脑胶质瘤细胞P-gp的干扰发现，细胞对长春新碱和阿霉素的敏感性得到提高。

　　研究发现在脑胶质瘤化疗过程中，随着次数的增加，P-gp的表达有增加的趋势，提示胶质瘤既有原发性耐药又可能产生化疗诱导或增强肿瘤细胞的耐药性双重因素。同时还发现在胶质瘤细胞和人体血脑屏障中存在耐药基因MDR1的表达。脑胶质瘤皮下模型和颅内模型比较分析发现，均不表达MDR1，而P-gp仅在颅内模型的血管内皮细胞中表达，提示血脑屏障中MDR1表达可能是产生耐药现象的主要原因。

　　1.2 MDR蛋白（multidrug resistance associated protein，MRP）

　　MRP是非钠依赖药物排出泵，属于ATP相关的转运蛋白超家族。MRP1和MRP3是目前研究较多的两种。Tivan等发现胶质瘤细胞系均存在MRP1和MRP3的过度表达，且与依托泊苷和长春新碱等耐药有关，目前已成为耐药研究的研究的重要靶点。

　　1.3肺癌耐药性相关蛋白（lung resistance related protein，LRP）

　　LRP能独自于P-gp起作用，在肺癌化疗耐药中起着关键的作用。研究发现人脑胶质瘤细胞及血脑屏障中也有表达，在肿瘤血管中表达更为明显。过度表达LRP可能与依托泊苷、顺铂等化疗药耐药有关，但具体机制不详。

　　1.4 ATP结合盒转运蛋白（ATP-binding Cassettesub family C，ABCC）

　　ABCC家族共有9个成员，在人体内广泛分布，参与重要物质的转运。许多化疗药物都是它们的转运底物，过度表达往往与化疗的耐药有关。ABCC基因的变异可能会导致物质转运的变化及化疗耐药程度的改变，目前，被认为是研究耐药的重要靶点之一。