脑肿瘤微环境中外泌体的作用

　　肿瘤微环境是肿瘤生存的细胞环境。微环境的微小变化可以刺激肿瘤细胞的恶性转化，参与肿瘤的发生、增殖和转移。在肿瘤组织中，细胞与细胞或细胞与微环境之间的交流可以通过直接接触或分泌生物分子和囊泡进行远距离交流。除肿瘤细胞外，肿瘤微环境还包括周围血管、细胞外基质、其他非肿瘤细胞和信号分子。其中，非肿瘤细胞包括基质细胞、纤维母细胞、免疫细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤T细胞（NKT）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMS）、周细胞或脂肪细胞；此外，还有许多神经系统固有的组织特异性细胞，如星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞。

　　由肿瘤细胞外泌体携带和释放的生物分子还包括蛋白质和MIRNA，可以改变肿瘤微环境中的基因表达，从而促进肿瘤的进展。这些蛋白质和MIRNA可以诱导受体细胞的表型修饰和细胞外基质的重塑，导致肿瘤的入侵和迁移。

　　外泌体和细胞外基质

　　胶质瘤的形成和侵袭迁移的主要生物学过程与细胞外基质的重塑有关。细胞外基质是一种高度动态的结构，其重塑受融合素样金属蛋白酶和凝血酶(ADAMT)家族和基质金属蛋白酶(MMPS)的调节，有助于基底膜的降解，细胞外基质的降解通过细胞内骨架重排。重塑、MMPS表达变化与胶质瘤组织病理分级有关。

　　研究表明，胶质瘤细胞产生的囊泡含有MMP-2明胶酶、Pro-MMP-9和TIMP，如TIMP1和TIMP2，可促进与肿瘤生长相关的血管生成。Neviani和Fabbri发现，髓母细胞瘤D283MED肿瘤细胞团的增殖也与外泌体携带的MMPs有关。热休克蛋白的高表现也能促进细胞外基质的重塑，增强胶质瘤细胞入侵和迁移的潜力。

　　外泌体和星形胶质细胞。

　　胶质母细胞瘤的外泌体对肿瘤微环境中的胶质细胞有特殊作用。星形胶质细胞是正常血脑屏障的组成部分。研究表明，胶质母细胞瘤细胞通过细胞外囊泡促进星形胶质细胞的迁移，从而改变局部微环境。胶质母细胞瘤衍生的细胞外囊泡内化，增强伪足形成，促进细胞外基质重塑和血脑屏障分解，有助于胶质母细胞瘤细胞的入侵和迁移。

　　通过对蛋白质组学、生物信息学和靶向RNA的分析，通过胶质母细胞瘤细胞外囊泡处理的星形胶质细胞MYC表达水平显著提高。TP53表达水平显著降低，证实胶质母细胞瘤细胞外囊泡通过调节肿瘤信号转移通道中的分子变化，促进半固体基质中星形胶质细胞增生，是肿瘤细胞恶性转化的标志。

　　外泌体和巨噬细胞

　　在胶质母细胞瘤的炎症反应中，巨噬细胞的比例最高，约为20%，分为M1和M2。M1巨噬细胞具有吞噬、抗原表达和抗炎作用；M2失去了抗炎抗肿瘤的免疫功能，具有促进肿瘤侵袭和肿瘤内血管生长的特点。

　　Graner等研究表明，浸润在胶质母细胞瘤中的单核细胞往往与脑组织中的T细胞协同作用:T细胞释放细胞因子和趋化因子，将肿瘤相关巨噬细胞吸引到微环境，而巨噬细胞分泌促进细胞生长的因子，诱发肿瘤，说明肿瘤外泌体对机体免疫系统有调节或抑制的双重作用。胶质母细胞瘤外泌体分泌的特定细胞因子，包括STAT3信号转通路成员和生长因子β(TGF-β)，是胶质母细胞瘤相关免疫抑制微环境的调节剂。

　　研究表明，单核细胞程序性死亡蛋白配体1（PDL1）的表达水平与STAT3磷酸化的增加有关，HSP60也参与巨噬细胞的激活，导致巨噬细胞在异常情况下的过度增殖。

　　外泌体和肿瘤血管的形成。

　　胶质母细胞瘤形成的肿瘤血管具有组织结构畸形和功能异常的特点。当脉管系统不能满足肿瘤细胞的持续增殖时，肿瘤组织内可出现缺氧和酸性区域，表现为组织水肿和广泛缺氧坏死。此时，静息血管受到肿瘤微环境缺氧信号的刺激而增生，以满足肿瘤细胞增殖的需要。胶质母细胞瘤释放的细胞外囊泡内容物诱导血管在细胞增殖过程中产生。增加血管通透性，包括组织因子（TF）、血管内皮生长因子（VEGF）、IL-8和IL-6。

　　含氧量是促进肿瘤细胞增殖的重要因素。在低氧环境下，胶质母细胞瘤外泌体通过调节血管内皮细胞表型，促进各种细胞生长因子(如CXCL1.IL-6.IL-8等)的分泌。)，同时刺激血管周细胞磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信号转导通路的激活和迁移。此外，细胞外囊泡分泌的VEGF等细胞生长因子也可以促进血脑屏障的改变。因此，通过抑制外泌体的分泌，影响胶质母细胞瘤组织中的血管生成，可能是未来控制其入侵和迁移的策略之一。