贝伐单抗联合拓扑异构酶控制剂

　　贝伐单抗联合拓扑异构酶控制剂。伊利替康是拓扑异构酶1控制剂，在DNA合成过程中诱导DNA单链断裂，解旋DNA双链结构，防止单链断裂再连接，达到细胞毒性的目的。伊利替康是复发胶质母细胞瘤的早期药物之一。一次诊断的胶质母细胞瘤患者联合治疗方案是伊利替康+以贝伐单抗为主要化疗药物或伊利替康+贝伐单抗+Stupp方案，对照组主要采用Stupp方案。在三项随机对照研究中，两项以6个月无进展生存率为主要终点事件，支持贝伐单抗联合伊利替康在无进展生存期中的作用，但低于贝伐单抗联合替莫唑胺方案。

　　影像学对肿瘤的虚假进展没有标准，以无进展生存期为主要终点事件的可能结果是主观的。在不良事件中，患者消化系统毒性发生率较高，如腹泻、口腔炎、消化道穿孔等，1例死亡。复发胶质母细胞瘤患者的联合治疗方案是伊利替康+贝伐单抗。

　　根据Gilbert等单中心的随机对比试验，贝伐单抗+伊立替康与贝伐单抗+替莫唑胺的生存时间相似，数据与其他前瞻性研究结果基本相似，贝伐单抗+替莫唑胺在总生存期较好。贝伐单抗+替莫唑胺无意外，不良事件多为低级，患者可耐受。

　　贝伐单抗联合亚硝基脲类。

　　亚硝基脲属于细胞周期非特异性药物，用于胶质母细胞瘤治疗的药物有依赖泊苷、洛莫司汀等，其中洛莫司汀脂溶性好，可通过血脑屏障，常用于复发患者的救治。Taal等研究以9个月的总生存率为首要终点，结果表明贝伐单抗+洛莫司汀(87%)明显高于贝伐单抗单药(38%)和洛莫司汀(43%)。

　　贝伐单抗联合洛莫司汀治疗的骨髓控制增加，是血小板减少。为了减少贝伐单抗应用的不良事件，Weathers将治疗方案调整为贝伐单抗(5mg/kg，3周1次)+洛莫司汀。结果表明，两组没有进展生存期和总生存期，但进一步证实贝伐单抗联合洛莫司汀有明显的骨髓控制作用。

　　贝伐单抗联合mtor通路控制剂。

　　MTOR是近年来靶向治疗研究的一个重要方向，作为许多信号转移通道聚集的作用目标。目前，已完成的二阶段临床试验仅为依维莫司，为西罗莫司。一次诊断的胶质母细胞瘤患者客观缓解率为61%，6个月无进展生存率为73%，无进展生存率为11.3个月，类似于贝伐单抗+Stupp方案数据。与贝伐单抗相关的不良事件发生率较低，如高血压（14%）、静脉血栓塞（13%）、蛋白尿（5%）等；与依维莫司相关的发生率较低，如肺炎（7%）、口腔粘膜炎（5%）、高脂血症（4%）等。

　　复发胶质瘤母细胞瘤MTOR控制剂和贝伐单抗的临床研究较少，只有13例患者被纳入西罗莫斯+贝伐单抗方案，M-PFS(8周)和M-OS(15周)未能证实联合治疗方案的优势。

　　简而言之，MTOR控制剂作为胶质母细胞瘤临床研究的化疗目标，其作用机制和疗效尚未明确，预计新一代药物的开发和试验。

　　贝伐单抗联合EGFR通路分子靶向药物。

　　EGFR信号通路的分子靶向治疗药物包括小分子酪氨酸激酶控制剂（如厄洛替尼）和单克隆抗体（如EGFR-西妥昔单抗），在临床前得到了广泛的评价，但贝伐单抗参与的联合治疗方案较少。胶质母细胞瘤联合治疗的一个诊断是厄洛替尼+贝伐单抗+Stupp，59例患者生存13.5个月，总生存18个月，略高于贝伐单抗+Stupp，但由于病例较少，需要纳入大样本患者进一步观察。与厄洛替尼相关的不良事件包括皮疹和腹泻。

　　胶质母细胞瘤复发患者的治疗方案包括厄洛替尼+贝伐单抗、西妥昔单抗+贝伐单抗+伊立替康。厄洛替尼+贝伐单抗方案6个月无进展生存率为29.2%，无进展生存期为18周；西妥昔单抗+贝伐单抗+伊立替康方案无进展生存期为25.5周，中位总生存期为27周，均低于贝伐单抗其他联合治疗方案。

　　贝伐单抗和MET通路单克隆抗体药物。

　　c-met属于受体酪氨酸激酶家族，常在上皮细胞中表达，多与天然配体肝细胞生长因子(HGF)结合，通过细胞内的各种信号转导维持正常的生理功能。HGF/c-met异常在大多数已知肿瘤中较为常见，胶质母细胞瘤c-met表达水平高于低水平胶质瘤，近年来已成为靶向治疗方向。

　　复发胶质母细胞瘤评价奥纳妥珠单抗+贝伐单抗的疗效和顺利性。患者无进展生存期(3.9个月)较低，但亚组分析发现HGF高表达组无进展生存期可达6.1个月，提示治疗方案合适性；不良事件周围水肿(44.6%)，低蛋白血症(12.3%)发病率较高。需要注意的是，该通道的其他控制剂大多处于一期临床研究中，其耐药性机制的研究发现了几种关键蛋白质，如成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、环氧化酶2(COX2)等。