STAT3与脑胶质瘤什么关系？

　　STAT3与脑胶质瘤的关系。STAT3也是STATS家族成员之一，其编码基因位于17号染色体上，因其能够在IL-6(interleukin-6)介导的炎症反应中转录一组靶基因而受到关注。

　　STAT3蛋白由约770种氨基酸组成，包括STAT3α.STAT3β.STAT3γ和STAT3δ。STAT3α是STAT3的主要形式，包括705个酪氨酸磷酸化位点和727个丝氨酸磷酸化位点。一般认为STAT3信号传导通路与细胞增殖、分化和凋亡密切相关。该通路的持续激活会导致细胞的异常增殖和恶性转化。

　　研究表明，许多肿瘤组织包括胶质瘤、肝癌和腺癌细胞中的STAT3及其下游基因，如细胞周期蛋白D1(cyclinD1)、c-myc.bcl-bcl-xl和VEGF，常显示异常表达或活性增强，使细胞生长失控，控制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤血管生成，参与肿瘤免疫逃逸，控制免疫功能。

　　1促进生存和增殖

　　许多研究表明，控制STAT3可导致Survivin.Bcl-xl.Bcl-2和Mcl-1等抗凋亡基因产物表现较低，而C-Myc.cyclinD1和cycline等细胞周期调节物表现较低。通过控制细胞周期和细胞凋亡的调节剂，控制STAT3活性后肿瘤细胞死亡的增加，充分说明STAT3控制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖。

　　较近的证据一致认为，STAT3的生物功能归因于除Y705酪氨酸磷酸化外的翻译后修饰，包括赖氨酸甲基化和乙酰化，以及727位点丝氨酸磷酸化(PSTAT3-S727)，主要是PSTAT3-S727，由于STAT3的活性已经通过靶向PSTAT3-Y705或基因沉默或STAT3二聚体形成进行了调节，对PSTAT3-S727在STAT3中调节细胞的研究还不够。S727磷酸化是通过蛋白质激酶C(PKC)家族成员的丝氨酸/苏氨酸激酶，如PKC-钠进行调节，MAP激酶通过下游的其他激酶也被报道参与STAT3-S727磷酸化，较近表明PSTAT3-S727的生物功能和调节取决于细胞类型和细胞分化状态。

　　考虑到目前的数据，很明显STAT3在许多细胞过程的控制中起着关键作用，但PSTAT3-Y705和PSTAT3-S727在这些过程中的贡献还不清楚，根据目前的知识，可以推测，有些基因只有PSTAT3-Y705和PSTAT3-S727中的一两个优先调整，在涉及磷酸化的情况下，它们的作用可以是一致的，也可以是不一致的。Xu等发现PSTAT3-S727和BCL-xl的表达减弱，但另一个STAT3下游目标BCL-2的表达并未明显减弱，作者推测敲低PKC╯可能会影响通过相互补偿调整BCL-2表达的信号通路，也有学者推测，因为敲低PKC╯不会影响PSTAT3-Y705，所以它可能会保持BCL-2的表达，当然，上述推测需要进一步验证。

　　据报道，microRNA-506(mir-506)和microRNA-519a(mir-519a)可以作为肿瘤控制剂，通过靶向STAT3mRNA和减少STAT3靶基因的表达来控制神经胶质瘤细胞的增殖。

　　综上所述，STAT3主要通过PSTAT3-Y705和PSTAT3-S727促进肿瘤细胞的存活和增殖。

　　2迁移和侵袭

　　JAK/STAT3活化是胶质瘤进展和入侵的重要因素，即STAT3信号直接调节MMP-2和9的表达，从而促进肿瘤的入侵和转移。在研究壳二孢菌素对胶质瘤的迁移和入侵时，外国学者Cho发现壳二孢菌素控制了JAK2和STAT3的磷酸化。STAT3DNA结合活性核易位控制癌细胞的迁移和入侵。这项研究充分证实了STAT3在胶质瘤迁移和入侵中的重要作用。在较近的一项肝癌细胞研究中，通过控制STAT3信号，也控制了肝癌细胞的入侵和生长。

　　3免疫逃避功能

　　研究发现，激活的STAT3可以通过干扰自身和适应性免疫系统来促进癌细胞逃避免疫监测。肿瘤细胞通过IL-6.8.10IL-6.8.10和PGE-2腺素等细胞因子，激活STAT3，诱导胶质瘤细胞逃避免疫监测。还有报道称，激活STAT3在胶质瘤细胞中可以阻断树突细胞的分化和成熟功能，控制T细胞的增殖。此外，较近的一项研究表明，胶质瘤干细胞通过IL-6.10激活STAT3信号通路，然后激活肿瘤巨噬细胞中的B7-H4表达。B7-H4可能通过阻断T细胞功能，诱导肿瘤细胞在肿瘤微环境中逃避免疫监测。

　　此外，研究还报告说，缺氧也会导致神经胶质瘤诱导的免疫控制，并可能被STAT3控制剂阻碍或逆转，表明使用STAT3控制剂进行胶质瘤免疫治疗的可能性。然而，控制STAT3并不能阻止朗汉斯细胞分化免疫控制的IL-6诱导，这表明STAT3激活并不是胶质瘤诱导免疫耐受的机制。因此，一些学者提出，STAT3和P38MAPK的联合控制作为协同抗癌免疫治疗。

　　4血管生成作用

　　在U87MG中，发现VEGF在PSTAT3-Y705激活STAT3后表现较高，但在敲除STAT3基因后，肿瘤细胞生长缓慢甚至凋亡，提示STAT3通过VEGF调节胶质瘤血管的产生。同时，胶质瘤血管产生钙蛋白酶控制剂(CAST)在VEGF-A诱导的内皮细胞中下调，CAST下调触发μ-钙蛋白酶诱导SOCS3蛋白水解，随后刺激VEGF-C转录的STAT3超活化，诱导VEGF-C和VEGF-A在血管产生中起到协同作用。因此，将STAT3的调节整合到抗血管生成治疗策略中可能是有意义的，因为它的作用至少是作为上游调节因素，不仅与血管生成有关，还与自噬和缺氧诱导的生物效应有关。国外使用抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗和VEGR化学控制剂治疗复发性脑胶质瘤患者，但在顺利性和生存期延长方面没有达到预期目标。